systhiperСистемные гипертензииSystemic Hypertension2075-082X2542-2189LLC «ИнтерМедсервис»systhiper-324Research ArticleКАРДИОПУЛЬМОНОЛОГИЯРиоцигуат – первый лекарственный препарат инновационного класса стимуляторов гуанилатциклазы для лечения больных легочной артериальной гипертензиейRiociguatas the first innovative guanylatecyclase stimulators class drugs for pulmonary arterial hypertension patients treatmentЧазоваИ. Е.ChazovaI. E.noemail@neicon.ruМартынюкТ. В.MartynyukT. V.noemail@neicon.ruНИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России, МоскваRussian Federation2013231220221047075Copyright © Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., 20222022Чазова И.Е., Мартынюк Т.В.Chazova I.E., Martynyuk T.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.syst-hypertension.ru/jour/article/view/324

Лекарственная терапия легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), включающая простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, позволяет улучшить возможности лечения и контролировать течение этого прогрессирующего необратимого заболевания. Вектор современных исследований направлен как на изучение потенциальных терапевтических мишеней, так и на разработку новых лекарственных препаратов, воздействующих на ранее установленные мишени. Нарушение продукции оксида азота играет важную роль в патогенезе ЛАГ, что обусловлено мощным вазодилатирующим действием, цитопротективным, антипролиферативным, противовоспалительным и антиагрегационным эффектами. Риоцигуат – первый представитель нового класса стимуляторов растворимой гуанилатциклазы – доказал эффективность во II фазе клинических исследований. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы PATENT-1 (Pulmonary Arterial Hypertension soluble Guanilatcyclase-Stimulator Trial) 443 больных с симптомами ЛАГ были рандомизированы для получения плацебо, риоцигуата в разовой дозе до 2,5 мг (с титрованием дозы в зависимости от переносимости до 2,5 мг 3 раза в день) или в дозе до 1,5 мг (с титрованием дозы в зависимости от переносимости до 1,5 мг 3 раза в день). В исследование включались больные, ранее не получавшие ЛАГ-специфическую терапию или уже принимавшие антагонисты рецепторов эндотелина или простаноиды (кроме парентеральных). Первичной конечной точкой в исследовании PATENT-1 явилась динамика дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (Д6МХ) к 12-й неделе лечения. Вторичными конечными точками были динамика легочного сосудистого сопротивления, уровня мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), функционального класса (Всемирная организация здравоохранения), изменение времени до развития клинического ухудшения, выраженности одышки (индекс по Боргу), показателей качества жизни, безопасности. К 12-й неделе лечения риоцигуатом Д6МХ увеличилась в среднем на 30 м в группе больных, получавших максимальную разовую дозу 2,5 мг, и уменьшилась в среднем на 6 м в группе плацебо (разница между группами – 36 м, 95% доверительный интервал – 20–52 м; р<0,001). Риоцигуат улучшал Д6МХ как у пациентов, ранее не получавших ЛАГ-специфическую терапию (+38 м), так и у принимавших антагонисты рецепторов эндотелина или простаноиды (+36 м). В группах риоцигуата по сравнению с плацебо отмечалось уменьшение легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в легочной артерии (р<0,0001), повышение сердечного индекса (р<0,0001), снижение уровня NT-proBNP (р<0,0001), функционального класса (р=0,003) и индекса по Боргу (р=0,002), увеличивалось время до развития клинического ухудшения (р=0,005). Терапия риоцигуатом характеризовалась хорошей переносимостью. Эффективность лечения сохранялась при длительном наблюдении в исследовании PATENT-2. В октябре 2013 г. риоцигуат (Adempas) одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (США) для лечения больных с целью улучшения переносимости физических нагрузок и предотвращения прогрессирования ЛАГ (идиопатической, наследуемой, ЛАГ вследствие системных заболеваний соединительной ткани), а также как средство для лечения неоперабельных пациентов с посттромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ) или при наличии персистирующей/рекуррентной ХТЛГ после перенесенной эндартерэктомии с целью улучшения переносимости физических нагрузок и улучшения функционального класса по классификации ВОЗ.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) drug therapy including prostanoids, endothelin receptor antagonists, type 5 phosphodiesterase inhibitors, can improve the possibilities for treatment and control of this progressive and irreversible disease. The modern research vector aims at exploring the potential therapeutic targets, as at developing new drugs that can affect the previously set target. NO synthase production disturbance plays an important role in PAH pathogenesis; this is determined by the powerful vasodylative action, as well as by anti-inflammatory, anti-proliferative, and antiaggregatory effects. Riociguat is the first in a new class of soluble guanylatecyclase stimulators to have proved effective in phase II of clinical trials. In a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III of PATENT-1 (Pulmonary Arterial Hypertension soluble Guanilatcyclase-Stimulator Trial) study, 443 patients with PAH symptoms were randomized to receive placebo of riociguat in a single dose of 2,5 mg (with a dose titration based on tolerability to 2,5 mg three times a day) or a dose of 1,5 mg (with a dose titration according to portability to 1,5 mg three times a day). The study included patients not previously treated with PAH-specific therapy or those who have already taken endothelin receptor antagonists or prostanoids (except for parenteral ones). The primary endpoint of the PATENT-1 study was the distance dynamics in the 6-minute walk test (D6MH) to 12th treatment week. Secondary endpoints were: the dynamics of pulmonary vascular resistance (PVR), the level of NT-proBNP, functional class (FC) (WHO), the change in the time to developing of clinical deterioration, dyspnea (Borg index), indicators of quality of life and safety. By the 12th riociguat treatment week D6MH hasincreased by an average of 30 m in the group treated with the maximum single dose of 2,5 mg, or has decreased by an average of 6m in the placebo group (difference between groups, 36 m, 95% confidence interval 20–52 m, p<0,001). Riociguat hasimproved D6MH in patients not previously treated with PAH-specific therapy (38 m), and in those taking endothelin receptor antagonists or prostanoids (36 m). In riociguat groups compared with placebo a decrease in PVR and DLAsr. (p<0,0001) was noted, as well as an increase in cardiac index (p<0,0001), a reduction in NT-proBNP (p<0,0001), FC (p=0,003) and in the Borg index (p=0,002), the time of development of clinical deterioration (p=0,005) has increased as well. Riociguat therapy was also characterized by good toleration. Efficacy of treatment was maintained during long-term observation of PATENT-2study. In October 2013 riociguat (Adempas) was approved by the Food and Drug Administration (USA) for the treatment of patients in order to improve exercise tolerance and to prevent progression of PAH (idiopathic, inherited, PAH due to systemic connective tissue diseases).

легочная артериальная гипертензияоксид азотастимуляторы гуанилатциклазыриоцигуатингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типаpulmonary arterial hypertensionnitric oxideguanylatecyclase stimulatorsriociguatphosphodiesterase type 5 inhibitorsReferencesGalie N, Hoeper M.M, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society, endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation. Eur Heart J 2009; 30 (20): 2493–537.Galie N, Hoeper M.M, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society, endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation. Eur Heart J 2009; 30 (20): 2493–537.Humbert M, Sitbon O, Chaouat A et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen - associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156–63.Humbert M, Sitbon O, Chaouat A et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen - associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156–63.Российские рекомендации «Диагностика и лечение легочной гипертензии». Кардиоваск. терапия и профилактика. 2007; с. 503–22.Российские рекомендации «Диагностика и лечение легочной гипертензии». Кардиоваск. терапия и профилактика. 2007; с. 503–22.Rubin L.J. Therapy of pulmonary hypertension: the evolution from vasodilators to antiproliferative agents. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1308–9.Rubin L.J. Therapy of pulmonary hypertension: the evolution from vasodilators to antiproliferative agents. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1308–9.D'Alonzo G.E, Barst R.J, Ayres S.M et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343–9.D'Alonzo G.E, Barst R.J, Ayres S.M et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343–9.Galie N, Manes A, Negro L et al. A meta - analysis of randomized controlled trials pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 394–403.Galie N, Manes A, Negro L et al. A meta - analysis of randomized controlled trials pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 394–403.Crosswhite P, Sun Z. Nitric oxide, oxidative stress and inflammation in pulmonary arterial hypertension. J Hypertens 2010; 28: 201–12.Crosswhite P, Sun Z. Nitric oxide, oxidative stress and inflammation in pulmonary arterial hypertension. J Hypertens 2010; 28: 201–12.Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333: 214–21.Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333: 214–21.Zuckerbraun B.S, George P, Gladwin M.T et al. Nitrite in pulmonary arterial hypertension: therapeutic avenues in the setting of dysregulated arginine/nitric oxide synthase signalling. Cardiovasc Res 2011; 89: 542–52.Zuckerbraun B.S, George P, Gladwin M.T et al. Nitrite in pulmonary arterial hypertension: therapeutic avenues in the setting of dysregulated arginine/nitric oxide synthase signalling. Cardiovasc Res 2011; 89: 542–52.Schermuly R.T, Stasch J.P, Pullamsetti S.S et al. Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 32: 881–91.Schermuly R.T, Stasch J.P, Pullamsetti S.S et al. Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 32: 881–91.Grimminger F, Weimann G, Frey R et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33: 785–92.Grimminger F, Weimann G, Frey R et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33: 785–92.Mittendorf J, Weigand S, Alonso-Alija C et al. Discovery of riociguat (BAY 63-2521): a potent, oral stimulator of soluble guanylate cyclase for the treatment of pulmonary hypertension. Chem Med Chem 2009; 4: 853–65.Mittendorf J, Weigand S, Alonso-Alija C et al. Discovery of riociguat (BAY 63-2521): a potent, oral stimulator of soluble guanylate cyclase for the treatment of pulmonary hypertension. Chem Med Chem 2009; 4: 853–65.Evgenov O.V, Kohane D.S, Bloch K.D et al. Inhaled agonists of soluble guanylate cyclase induce selective pulmonary vasodilation. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1138–45.Evgenov O.V, Kohane D.S, Bloch K.D et al. Inhaled agonists of soluble guanylate cyclase induce selective pulmonary vasodilation. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1138–45.Ghofrani H.A, Voswinckel R, Gall H et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol 2010; 6: 155–66.Ghofrani H.A, Voswinckel R, Gall H et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol 2010; 6: 155–66.Ghofrani H.A, Hoeper M.M, Halank M et al. Riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension: a phase II study. Eur Respir J 2010; 36: 792–9.Ghofrani H.A, Hoeper M.M, Halank M et al. Riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension: a phase II study. Eur Respir J 2010; 36: 792–9.Ghofrani H.A, Galiè N, Grimminger F et al. Riociguat for the Treatment of рulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 330–40.Ghofrani H.A, Galiè N, Grimminger F et al. Riociguat for the Treatment of рulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 330–40.Ghofrani H.A, D’Armini A.M, Grimminger F et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 319–29.Ghofrani H.A, D’Armini A.M, Grimminger F et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 319–29.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.