Луконин Илья Андреевич, асс. каф. госпитальной терапии
ул. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар 350063
Ilya A. Lukonin, Asst. of the Department of Hospital Therapy
4 Mitrofan Sedin str., Krasnodar 350063
Скибицкий Виталий Викентьевич, д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии
ул. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар 350063
Vitaliy V. Skibitsky, Dr. of Sci. (Med.), Prof., Head of the Department of Hospital Therapy
4 Mitrofan Sedin str., Krasnodar 350063
Фендрикова Александра Вадимовна, канд. мед. наук, доцент каф. госпитальной терапии
ул. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар 350063
Aleksandra V. Fendrikova, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy
4 Mitrofan Sedin str., Krasnodar 350063
Павлюченко Иван Иванович, д-р мед. наук, проф., зав. каф. биологии с курсом медицинской генетики
ул. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар 350063
Ivan I. Pavlyuchenko, Dr. of Sci. (Med.), Prof., Head of the Department of Biology with a Course in Medical Genetics
4 Mitrofan Sedin str., Krasnodar 350063
Лазарев Константин Юрьевич, канд. мед. наук, доцент каф. биологии с курсом медицинской генетики
ул. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар 350063
4 Mitrofan Sedin str., Krasnodar 350063
ул. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар 350063
Fedor A. Kovalenko, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy 2
4 Mitrofan Sedin str., Krasnodar 350063
Актуальность. Лечение пациентов с артериальной гипертонией (АГ), сочетанной с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), является сложной клинической задачей. Взаимодополняющее и отягчающее влияние этих коморбидностей зачастую препятствует реализации антигипертензивного потенциала используемых препаратов и их комбинаций, в связи с чем необходим поиск дополнительных способов интенсификации терапии.
Цель исследования. Оценить антигипертензивную эффективность комбинации азилсартана медоксомила и амлодипина у пациентов с АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, в зависимости от полимофизма гена CYP2C9.
Материалы и методы. В исследование включено 68 пациентов с неконтролируемой медикаментозно АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, получавших предшествующую антигипертензивную терапию. Всем исследуемым назначалась комбинация азилсартана медоксомила с амлодипином в дозах 40/5 мг/сутки. Длительность терапии составила 24 недели. Включенным в исследование выполнен контроль офисного артериального давления (АД) при первичном визите, через 4, 8 и 24 недели лечения; суточное мониторирование АД (СМАД) — исходно и спустя 24 недели. У пациентов взяты образцы венозной крови с последующим выделением ДНК из лейкоцитов методом фенольно-хлороформной экстракции. Определение полиморфных вариантов гена CYP2C9 проводилось на амплификаторе Rotor Gene-Q. Применялся метод TaqMan (дискриминация аллелей) и набор праймеров и зондов.
Результаты. Выявлено следующее распределение полиморфных вариантов гена CYP2C9: *1/*1 обнаружен у 73,5% пациентов, *1/*2 — у 14,7%, *1/*3 — у 11,8%. Показано, что через 4 недели терапии при полиморфном варианте гена *1/*1 CYP2C9 достижение целевого уровня (ЦУ) АД зарегистрировано у 62% пациентов, при полиморфизмах *1/*2 и *1/*3 — по 30% и 25%, соответственно. После увеличения дозы азилсартана медоксомила и амлодипина до 80/10 мг/сутки, соответственно, и 8 недель с начала лечения в группе с вариантом *1/*1 число достигших целевых значений АД увеличилось до 88%, в группах с *1/*2 и *1/*3 — до 60% и 62,5%. Антигипертензивная терапия была интенсифицирована индапамидом пролонгированного высвобождения в дозе 1,5 мг/сутки, и по результатам 24-недельной терапии пациенты при полиморфном варианте гена CYP2C9 *1/*1 достигли ЦУ АД в 96% случаев, с *1/*2 и *1/*3 — в 90% и 87,5%, соответственно. У пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 *1/*1, *1/*2 и *1/*3 выявлена положительная динамика всех параметров СМАД. Однако при варианте *1/*1 наблюдались более выраженные позитивные изменения индекса времени систолического АД днем и индекса времени диастолического АД днем, индекса времени диастолического АД ночью.
Заключение. В результате 24-недельного исследования у большинства больных, имевших полиморфный вариант *1/*1 гена CYP2C9, отмечена более выраженная эффективность исследуемой комбинации препаратов. Больным с полиморфизмами *1/*2 и *1/*3 для достижения ЦУ АД чаще требовалась трехкомпонентная терапия. Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение зависимости антигипертензивных эффектов препаратов от полиморфизмов соответствующих генов, что может способствовать выявлению групп пациентов, нуждающихся в более интенсивной антигипертензивной терапии уже на старте лечения.
Background. Treatment of patients with arterial hypertension (AH) associated with type 2 diabetes mellitus (DM2) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a complex clinical challenge. The complementary and aggravating effect of these comorbidities often prevents the realization of the antihypertensive potential of the drugs used and their combinations, and therefore it is necessary to search for additional ways to intensify therapy.
Aim. To assess the efficiency of combined pharmacotherapy in patients with AH associated with DM2 and NAFLD, depending on the CYP2C9 gene polymorphism.
Materials and methods. The study included 68 patients with uncontrolled AH associated with DM2 and NAFLD (Fatty Liver Index (FLI) > 60) who received prior antihypertensive therapy. All subjects were prescribed a combination of azilsartan medoxomil with amlodipine at doses of 40/5 mg/day. The duration of therapy was 24 weeks. Those included in the study underwent control of office blood pressure (BP) at the initial visit, after 4, 8 and 24 weeks of treatment; 24-hour BP monitoring (ABPM) — initially and after 24 weeks. Venous blood samples were taken from patients, followed by DNA isolation from leukocytes by phenol-chloroform extraction. Determination of polymorphic variants of the CYP2C9 gene was carried out on an amplifier Rotor Gene — Q. The TaqMan method (allele discrimination) and a set of primers and probes were used.
Results. As a result of genetic testing, the following distribution of polymorphic variants of the CYP2C9 gene was revealed: *1/*1 was found in 73,5% of patients, *1/*2 in 14,7%, *1/*3 in 11,8%. It was shown that after 4 weeks of therapy with a polymorphic variant of the *1/*1 CYP2C9 gene, the achievement of the target level (TL) of BP was registered in 62% of patients, with polymorphisms *1/*2 and *1/*3 — in 30% and 25%. After increasing the dose of azilsartan medoxomil and amlodipine to 80/10 mg/day, respectively, and 8 weeks from the start of treatment in the *1/*1 group, the number of BP targets achieved increased to 88%, in the *1/*2 groups and *1/*3 — up to 60% and 62,5%. Antihypertensive therapy was intensified with prolonged release indapamide at a dose of 1,5 mg/day, and according to the results of 24 weeks of therapy, patients with a polymorphic variant of the CYP2C9 *1/*1 gene achieved the TLBP in 96% of cases, with *1/*2 and *1/*3 — In 90% and 87,5%, respectively. At the same time, in patients with polymorphism of the CYP2C9 gene *1/*1, *1/*2 and *1/*3, positive dynamics of all ABPM parameters was revealed. However, in the *1/*1 variant, more pronounced positive changes were observed in the systolic BP time index during the day and the diastolic BP time index during the day, and the diastolic BP time index at night.
Conclusions. As a result of a 24-week study, the majority of patients who had the polymorphic variant *1/*1 of the CYP2C9 gene showed a more pronounced efficacy of the studied combination of drugs. Patients with *1/*2 and *1/*3 polymorphisms often required triple therapy to achieve TLBP. At the same time, further studies are needed to study the dependence of the antihypertensive effects of drugs on polymorphisms of the corresponding genes, which may help identify groups of patients who need more intensive antihypertensive therapy already at the start of treatment.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.