systhiperСистемные гипертензииSystemic Hypertension2075-082X2542-2189LLC «ИнтерМедсервис»10.26442/2075-082X_2018.2.24-31systhiper-542Research ArticleСТАТЬИARTICLESУлучшение контроля артериального давления, органопротекции и коррекция метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией при переводе с двойных комбинаций, включающих диуретик, на комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатинImproving blood pressure control, organoprotection and metabolic disorders correction in patients with hypertension switching from diuretic-based combinations to fixed combination lisinopril + amlodipine + rosuvastatinНедогодаС. В.NedogodaS. V.nedogodasv@rambler.ruЧумачекЕ. В.ChumachekE. V.noemail@neicon.ruЛедяеваА. А.LedyaevaA. A.noemail@neicon.ruЦомаВ. В.TsomaV. V.noemail@neicon.ruСаласюкА. С.SalasyukA. S.noemail@neicon.ruСмирноваВ. О.SmirnovaV. O.noemail@neicon.ruХрипаеваВ. Ю.KhripaevaV. Yu.noemail@neicon.ruПалашкинР. В.PalashkinR. V.noemail@neicon.ruПоповаЕ. А.PopovaE. A.noemail@neicon.ruФГБОУ ВО ВолгГМУРоссияVolgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation2018231220221522431Copyright © Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А., Цома В.В., Саласюк А.С., Смирнова В.О., Хрипаева В.Ю., Палашкин Р.В., Попова Е.А., 20222022Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А., Цома В.В., Саласюк А.С., Смирнова В.О., Хрипаева В.Ю., Палашкин Р.В., Попова Е.А.Nedogoda S.V., Chumachek E.V., Ledyaeva A.A., Tsoma V.V., Salasyuk A.S., Smirnova V.O., Khripaeva V.Y., Palashkin R.V., Popova E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.syst-hypertension.ru/jour/article/view/542

Цель исследования. Оценка возможности фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + розувастатин (Эквамер®) в достижении дополнительной ангиопротекции у пациентов с артериальной гипертензией и высокой скоростью пульсовой волны (СПВ), получавших ранее двойную комбинированную антигипертензивную терапию, основанную на диуретиках. Материал и методы. В открытое многоцентровое наблюдательное исследование длительностью 24 нед были включены 60 пациентов, получавших двойную комбинированную антигипертензивную терапию, основанную на диуретиках. Всем пациентам проводились суточное мониторирование артериального давления (АД), аппланационная тонометрия (определение индекса аугментации и центрального АД), измерение СПВ, лабораторные тесты (липидный состав крови, глюкоза натощак, индекс инсулинорезистентности - НОМА, лептин, высокочувствительный С-реактивный белок) до и после перевода на фиксированную комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин (Эквамер®). Результаты. По данным измерений офисного АД после перевода пациентов с двойных комбинаций, основанных на диуретиках, на фиксированную комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин наблюдалось дополнительное снижение систолического АД (САД) на 13,7% и диастолического АД (ДАД) на 18,8%. По данным суточного мониторирования АД снижение среднедневного САД составило 15,8%, ДАД - 22,5%, средненочного САД - 16,2%, ДАД - 19,8%. Комбинация лизиноприл + амлодипин + розувастатин снизила СПВ на 15,9%, индекс аугментации на 13,5%, центральное САД на 8,4% (p<0,01 при сравнении с исходными для всех показателей). Фиксированная комбинация лизиноприл + амлодипин + розувастатин обеспечила снижение липопротеидов низкой плотности на 41,1%, триглицеридов - на 32,3% и повышение липопротеидов высокой плотности на 11,3% (p<0,01 для всех сравнений с исходным значением). Применение фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин + розувастатин обеспечивало достоверное снижение уровня инсулинорезистентности, высокочувствительного С-реактивного белка и лептина. Выводы. Фиксированная комбинация лизиноприл + амлодипин + розувастатин обеспечивает лучший контроль АД, улучшение показателей эластичности сосудов (индекс аугментации, СПВ, центральное АД), а также способствует улучшению показателей липидного и углеводного обмена, уменьшению воспаления и лептинорезистентности у пациентов, исходно получающих двойную комбинированную антигипертензивную терапию, основанную на диуретиках. Максимальный положительный эффект от перевода наблюдается в группе пациентов, исходно принимавших в составе двойной комбинации гидрохлоротиазид.

The aim of the study was to assess the possibility of fixed combination Lisinopril + amlodipine + rozuvastatin to improve arterial elesticity in patients with hypertension and high pulse wave velocity, despite previous diuretic-based combination antihypertensive therapy. Materials and methods. In an open, observational study duration of 24 weeks was included 60 patients on previous diuretic-based combination antihypertensive therapy. All participants underwent 24-hour blood pressure monitoring, applanation tonometry (augmentation index and central blood pressure), pulse wave velocity measurement, laboratory tests (lipid profile, fasting glucose, insulin resistance index - NOMA), leptin, high-sensitivity C-reactive protein before and after the switching to a fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin. Results. According to measurements of office blood pressure switching of patients on double combinations based on diuretics to a fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin, a further decrease in systolic blood pressure (SBP) by 13.7% and diastolic BP (DBP) by 18.8% was observed. According to the ABPM, the decline in the average daily SBP was 15.8%, DBP - 22.5%, average SBP - 16.2%, DBP - 19.8%. The combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin reduced PWV by 15.9%, augmentation index by 13.5%, central SBP by 8.4% (p<0.01 compared to baseline for all). The fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin resulted in a 41.1% decrease in LDL, 32.3% in triglycerides, and a 11.3% increase in HDL (p<0.01 for all). The use of a fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin provided a reliable decrease in the level of insulin resistance, hsSRB and leptin. Conclusions. The fixed combination of lisinopril + amlodipine + rosuvastatin provides better control of blood pressure, improved vascular elasticity (augmentation index, PWV, central BP), and also improves lipid and carbohydrate metabolism, reduces inflammation and leptin resistance in patients initially receiving double combined antihypertensive therapy, based on diuretics. The maximum positive effect is observed in the group of patients initially receiving HCTZ-based therapy.

артериальная гипертензияскорость распространения пульсовой волныцентральное артериальное давлениеиндекс аугментациилептинвоспалениеиндапамидгидрохлоротиазидлизиноприламлодипинрозувастатинarterial hypertensionpulse wave velocitycentral blood pressureaugmentation indexleptininflammationindapamidehydrochlorothiazidelisinoprilamlodipinerosuvastatinReferencesNemcsik J, Cseprekál O, Tislér A. Measurement of Arterial Stiffness: A Novel Tool of Risk Stratification in Hypertension. Adv Exp Med Biol 2017; 956: 475-88.Nemcsik J, Cseprekál O, Tislér A. Measurement of Arterial Stiffness: A Novel Tool of Risk Stratification in Hypertension. Adv Exp Med Biol 2017; 956: 475-88.Corte V.D, Tuttolomondo A, Pecoraro R et al. Inflammation, Endothelial Dysfunction and Arterial Stiffness as Therapeutic Targets in Cardiovascular Medicine. Curr Pharm Des 2016; 22 (30): 4658-68.Corte V.D, Tuttolomondo A, Pecoraro R et al. Inflammation, Endothelial Dysfunction and Arterial Stiffness as Therapeutic Targets in Cardiovascular Medicine. Curr Pharm Des 2016; 22 (30): 4658-68.Tsuchikura S, Shoji T, Kimoto E. Brachial-ankle pulse wave velocity as an index of central arterial stiffness J Atheroscler Thromb 2010; 6: 658-65.Tsuchikura S, Shoji T, Kimoto E. Brachial-ankle pulse wave velocity as an index of central arterial stiffness J Atheroscler Thromb 2010; 6: 658-65.Mitchell G.F, Hwang S.J, Vasan R.S. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation 2010; 4: 505-11.Mitchell G.F, Hwang S.J, Vasan R.S. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation 2010; 4: 505-11.Roman M.J, Okin P.M, Kizer J.R. Relations of central and brachial blood pressure to left ventricular hypertrophy and geometry: the Strong Heart Study. J Hypertens 2010; 2: 384-8.Roman M.J, Okin P.M, Kizer J.R. Relations of central and brachial blood pressure to left ventricular hypertrophy and geometry: the Strong Heart Study. J Hypertens 2010; 2: 384-8.Chen X, Huang B, Liu M, Li X. Effects of different types of antihypertensive agents on arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Thorac Dis 2015; 7 (12): 2339-47.Chen X, Huang B, Liu M, Li X. Effects of different types of antihypertensive agents on arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Thorac Dis 2015; 7 (12): 2339-47.Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004; 17: 118-23.Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004; 17: 118-23.Mackenzie I.S, McEniery C.M, Dhakam Z et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension 2009; 54: 409-13.Mackenzie I.S, McEniery C.M, Dhakam Z et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension 2009; 54: 409-13.Elliott W.J, Childers W.K. Should beta blockers no longer be considered first-line therapy for the treatment of essential hypertension without comorbidities? Curr Cardiol Rep 2011; 13: 507-16.Elliott W.J, Childers W.K. Should beta blockers no longer be considered first-line therapy for the treatment of essential hypertension without comorbidities? Curr Cardiol Rep 2011; 13: 507-16.Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, O’Rourke M.F. Benefits from angiotensinconverting enzyme inhibitor ‘beyond blood pressure lowering’: beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens 2005; 23: 551-6.Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, O’Rourke M.F. Benefits from angiotensinconverting enzyme inhibitor ‘beyond blood pressure lowering’: beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens 2005; 23: 551-6.London G.M, Pannier B, Guerin A.P et al. Cardiac hypertrophy, aortic compliance, peripheral resistance, and wave reflection in end-stage renal disease. Comparative effects of ACE inhibition and calcium channel blockade. Circulation 1994; 90: 2786-96.London G.M, Pannier B, Guerin A.P et al. Cardiac hypertrophy, aortic compliance, peripheral resistance, and wave reflection in end-stage renal disease. Comparative effects of ACE inhibition and calcium channel blockade. Circulation 1994; 90: 2786-96.Dhakam Z, McEniery C.M еt al. Atenolol and eprosartan: differential effects on central blood pressure and aortic pulse wave velocity. Am J Hypertens 2006; 19: 214-9.Dhakam Z, McEniery C.M еt al. Atenolol and eprosartan: differential effects on central blood pressure and aortic pulse wave velocity. Am J Hypertens 2006; 19: 214-9.Mahmud A, Feely J. Favourable effects on arterial wave reflection and pulse pressure amplification of adding angiotensin II receptor blockade in resistant hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14: 541-6.Mahmud A, Feely J. Favourable effects on arterial wave reflection and pulse pressure amplification of adding angiotensin II receptor blockade in resistant hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14: 541-6.Williams B, Lacy P.S, Thom S.M et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213-25.Williams B, Lacy P.S, Thom S.M et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213-25.Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension 2010; 55: 1314-22.Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension 2010; 55: 1314-22.Matsui Y, O’Rourke M.F, Hoshide S et al. Association between aldosterone induced by antihypertensive medication and arterial stiffness reduction: the J-CORE Study. Atherosclerosis 2011; 215: 184-8.Matsui Y, O’Rourke M.F, Hoshide S et al. Association between aldosterone induced by antihypertensive medication and arterial stiffness reduction: the J-CORE Study. Atherosclerosis 2011; 215: 184-8.Dahlof B, Sever P.S, Poulter N.R et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.Dahlof B, Sever P.S, Poulter N.R et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.Manisty C.H, Zambanini A, Parker K.H et al. Differences in the magnitude ofwave reflection account for differential effects of amlodipine- versus atenolol-based regimens on central blood pressure: an Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial substudy. Hypertension 2009; 54: 724-30.Manisty C.H, Zambanini A, Parker K.H et al. Differences in the magnitude ofwave reflection account for differential effects of amlodipine- versus atenolol-based regimens on central blood pressure: an Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial substudy. Hypertension 2009; 54: 724-30.Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Оптимизация контроля артериального давления, органопротекции и метаболических нарушений с помощью фиксированной комбинации периндоприл и индапамида у пациентов с артериальной гипертензией. Кардиология. 2017, 57 (2): 5-11.Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Оптимизация контроля артериального давления, органопротекции и метаболических нарушений с помощью фиксированной комбинации периндоприл и индапамида у пациентов с артериальной гипертензией. Кардиология. 2017, 57 (2): 5-11.Недогода С.В., Смирнова В.О., Хрипаева В.Ю. и др. Возможности индапамида в ангиопротекции у пациентов с метаболическим синдромом после терапии тиазидсодержащими комбинациями. Сердце: журн. для практикующих врачей. 2016, 15 (3): 192-6.Недогода С.В., Смирнова В.О., Хрипаева В.Ю. и др. Возможности индапамида в ангиопротекции у пациентов с метаболическим синдромом после терапии тиазидсодержащими комбинациями. Сердце: журн. для практикующих врачей. 2016, 15 (3): 192-6.Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Возможности фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Кардиология. 2017, 57 (6): 29-32.Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Возможности фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Кардиология. 2017, 57 (6): 29-32.Недогода С.В., Ледяева А.А., Чумачек Е.В. и др. Сравнительная эффективность Периндоприла А и лозартана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением. Рос. кардиол. журн. 2017; 1: 63-9.Недогода С.В., Ледяева А.А., Чумачек Е.В. и др. Сравнительная эффективность Периндоприла А и лозартана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением. Рос. кардиол. журн. 2017; 1: 63-9.Недогода С.В., Смирнова В.О., Хрипаева В.Ю. и др. Возможности периндоприла в ангиопротекции у пациентов с метаболическим синдромом после терапии тиазидсодержащей комбинацией. Системные гипертензии. 2016, 13 (1): 30-3.Недогода С.В., Смирнова В.О., Хрипаева В.Ю. и др. Возможности периндоприла в ангиопротекции у пациентов с метаболическим синдромом после терапии тиазидсодержащей комбинацией. Системные гипертензии. 2016, 13 (1): 30-3.Недогода С.В., Конради А.О., Звартау Н.Э. и др. Оптимизация контроля артериального давления и ангиопротекции с помощью фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией и высокой скоростью распространения пульсовой волны. Кардиология. 2017, 57 (3): 31-8.Недогода С.В., Конради А.О., Звартау Н.Э. и др. Оптимизация контроля артериального давления и ангиопротекции с помощью фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией и высокой скоростью распространения пульсовой волны. Кардиология. 2017, 57 (3): 31-8.Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Возможности фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Кардиология. 2017, 57 (6): 29-32.Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ледяева А.А. и др. Возможности фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Кардиология. 2017, 57 (6): 29-32.Недогода С.В., Палашкин Р.В., Ледяева А.А. и др. Предупреждение раннего сосудистого старения при ожирении на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Доктор. Ру. 2016; 11: 5-9Недогода С.В., Палашкин Р.В., Ледяева А.А. и др. Предупреждение раннего сосудистого старения при ожирении на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Доктор. Ру. 2016; 11: 5-9Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107 (3): 363-9.Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107 (3): 363-9.Yusuf S. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016; 374: 2021-31.Yusuf S. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016; 374: 2021-31.Ridker P.M. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated c-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-207.Ridker P.M. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated c-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-207.Roberts E.R, Green D, Kadam U.T. Chronic condition comorbidity and multidrug therapy in general practice populations: a cross-sectional linkage study. BMJ Open 2014; 4 (7): e005429.Roberts E.R, Green D, Kadam U.T. Chronic condition comorbidity and multidrug therapy in general practice populations: a cross-sectional linkage study. BMJ Open 2014; 4 (7): e005429.Standards of Medical Care in Diabetes 2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S4-S5.Standards of Medical Care in Diabetes 2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S4-S5.Doupis J, Papanas N, Cohen A et al. Pulse Wave Analysis by Applanation Tonometry for the Measurement of Arterial Stiffness. Open Cardiovasc Med J 2016; 31 (10): 188-95.Doupis J, Papanas N, Cohen A et al. Pulse Wave Analysis by Applanation Tonometry for the Measurement of Arterial Stiffness. Open Cardiovasc Med J 2016; 31 (10): 188-95.Van Bortel L.M, De Backer T, Segers P. Standardization of arterial stiffness measurements make them ready for use in clinical practice. Am J Hypertens 2016. DOI: 10.1093/ajh/hpw084.Van Bortel L.M, De Backer T, Segers P. Standardization of arterial stiffness measurements make them ready for use in clinical practice. Am J Hypertens 2016. DOI: 10.1093/ajh/hpw084.Cuende J.I, Cuende N, Calaveras-Lagartos J. How to calculate vascular age with the SCORE project scales: a new method of cardiovascular risk evaluation. Eur Heart J 2010; 31 (19): 2351-8.Cuende J.I, Cuende N, Calaveras-Lagartos J. How to calculate vascular age with the SCORE project scales: a new method of cardiovascular risk evaluation. Eur Heart J 2010; 31 (19): 2351-8.Whelton P.K et al. Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension 2017; 00: e000-e000.Whelton P.K et al. Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension 2017; 00: e000-e000.Catapano A.L, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 2016; 37: 2999-3058.Catapano A.L, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 2016; 37: 2999-3058.Briasoulis A, Agarwal V, Valachis A, Messerli F.H. Antihypertensive effects of statins: a meta-analysis of prospective controlled studies. J Clin Hypertens (Greenwich) 2013; 15 (5): 310-20.Briasoulis A, Agarwal V, Valachis A, Messerli F.H. Antihypertensive effects of statins: a meta-analysis of prospective controlled studies. J Clin Hypertens (Greenwich) 2013; 15 (5): 310-20.Kario K. Orthostatic hypertension - a new haemodynamic cardiovascular risk factor. Nat Rev Nephrol 2013; 9: 726-38.Kario K. Orthostatic hypertension - a new haemodynamic cardiovascular risk factor. Nat Rev Nephrol 2013; 9: 726-38.Ionescu D.D. PREFER Investigators. Antihypertensive efficacy of perindopril 5-10 mg/day in primary health care: an open-label, prospective, observational study. Clin Drug Invest 2009; 29 (12): 767-76.Ionescu D.D. PREFER Investigators. Antihypertensive efficacy of perindopril 5-10 mg/day in primary health care: an open-label, prospective, observational study. Clin Drug Invest 2009; 29 (12): 767-76.Fennessy P.A, Campbell J.H, Mendelsohn F.A, Campbell G.R. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and atherosclerosis: relevance of animal models to human disease. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23 (8): S30-32.Fennessy P.A, Campbell J.H, Mendelsohn F.A, Campbell G.R. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and atherosclerosis: relevance of animal models to human disease. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23 (8): S30-32.Koz C, Baysan O, Yokusoglu M et al. The effects of perindopril on aortic elasticity and inflammatory markers in hypertensive patients. Med Sci Monit 2009; 15 (7): PI 41-5.Koz C, Baysan O, Yokusoglu M et al. The effects of perindopril on aortic elasticity and inflammatory markers in hypertensive patients. Med Sci Monit 2009; 15 (7): PI 41-5.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.