Эффективность комбинированной антигипертензивной фармакотерапии у пациентов с артериальной гипертонией, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени

Актуальность. Лечение пациентов с артериальной гипертонией (АГ), сочетанной с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), является сложной клинической задачей. Взаимодополняющее и отягчающее влияние этих коморбидностей зачастую препятствует реализации антигипертензивного потенциала используемых препаратов и их комбинаций, в связи с чем необходим поиск дополнительных способов интенсификации терапии.

Цель исследования. Оценить антигипертензивную эффективность комбинации азилсартана медоксомила и амлодипина у пациентов с АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, в зависимости от полимофизма гена CYP2C9.

Материалы и методы. В исследование включено 68 пациентов с неконтролируемой медикаментозно АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, получавших предшествующую антигипертензивную терапию. Всем исследуемым назначалась комбинация азилсартана медоксомила с амлодипином в дозах 40/5 мг/сутки. Длительность терапии составила 24 недели. Включенным в исследование выполнен контроль офисного артериального давления (АД) при первичном визите, через 4, 8 и 24 недели лечения; суточное мониторирование АД (СМАД) — исходно и спустя 24 недели. У пациентов взяты образцы венозной крови с последующим выделением ДНК из лейкоцитов методом фенольно-хлороформной экстракции. Определение полиморфных вариантов гена CYP2C9 проводилось на амплификаторе Rotor Gene-Q. Применялся метод TaqMan (дискриминация аллелей) и набор праймеров и зондов.

Результаты. Выявлено следующее распределение полиморфных вариантов гена CYP2C9: *1/*1 обнаружен у 73,5% пациентов, *1/*2 — у 14,7%, *1/*3 — у 11,8%. Показано, что через 4 недели терапии при полиморфном варианте гена *1/*1 CYP2C9 достижение целевого уровня (ЦУ) АД зарегистрировано у 62% пациентов, при полиморфизмах *1/*2 и *1/*3 — по 30% и 25%, соответственно. После увеличения дозы азилсартана медоксомила и амлодипина до 80/10 мг/сутки, соответственно, и 8 недель с начала лечения в группе с вариантом *1/*1 число достигших целевых значений АД увеличилось до 88%, в группах с *1/*2 и *1/*3 — до 60% и 62,5%. Антигипертензивная терапия была интенсифицирована индапамидом пролонгированного высвобождения в дозе 1,5 мг/сутки, и по результатам 24-недельной терапии пациенты при полиморфном варианте гена CYP2C9 *1/*1 достигли ЦУ АД в 96% случаев, с *1/*2 и *1/*3 — в 90% и 87,5%, соответственно. У пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 *1/*1, *1/*2 и *1/*3 выявлена положительная динамика всех параметров СМАД. Однако при варианте *1/*1 наблюдались более выраженные позитивные изменения индекса времени систолического АД днем и индекса времени диастолического АД днем, индекса времени диастолического АД ночью.

Заключение. В результате 24-недельного исследования у большинства больных, имевших полиморфный вариант *1/*1 гена CYP2C9, отмечена более выраженная эффективность исследуемой комбинации препаратов. Больным с полиморфизмами *1/*2 и *1/*3 для достижения ЦУ АД чаще требовалась трехкомпонентная терапия. Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение зависимости антигипертензивных эффектов препаратов от полиморфизмов соответствующих генов, что может способствовать выявлению групп пациентов, нуждающихся в более интенсивной антигипертензивной терапии уже на старте лечения.

1. Андреева О.Ю., Мелехов А.В., Гендлин Г.Е. и др. Лечение пациентов с артериальной гипертензией в реальной амбулаторной практике. Российский медицинский журнал. 2018;24(1):4-8 http://dx.doi.org/10.18821/0869-2106-2018-24-1-4-8

2. Muddu M, Mutebi E, Ssinabulya I et al. Hypertension among newly diagnosed diabetic patients at Mulago national referral hospital in Uganda a cross sectional study. Cardiovascular Journal of Africa 2018;29(4):218-224. https://doi.org/10.5830/CVJA-2018-015

3. Oikonomou D, Georgiopoulos G, Katsi V et al. Non-alcoholic fatty liver disease and hypertension: coprevalent or correlated? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Sep;30(9):979-985. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001191

4. Kim KS, Lee BW, Kim YJ et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Diabetes: Part II: Treatment. Diabetes Metab J. 2019 Apr;43(2):127-143. https://doi.org/10.4093/dmj.2019.0034

5. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В. Патогенетический вклад инсулинорезистентности в развитие ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией в сочетании с ожирением, сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. 2020;25(4):27-34. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3752

6. Oliveras A, Armario P, Sans L et al. Organ damage changes in patients with resistant hypertension randomized to renal denervation or spironolactone: The DENERVHTA (Denervación en Hipertensión Arterial) study. Journal of Clinical Hypertension. 2018;20(1):69-75. https://doi.org/10.1111/jch.13156

7. Pedreros-Rosales C, Jalil Milad R, Lagos Lucero M et al. Efecto de las variantes de CYP2C9 sobre la dosis de losartán en hipertensos chilenos [Association between cytochrome p4502c9 polymorphisms and losartan dosing in hypertensive patients]. Rev Med Chil. 2019 Dec;147(12):1527-1534. (in Spanish). https://doi.org/10.4067/S0034-98872019001201527

8. Коваленко Ф.А., Скибицкий В.В., Фендрикова А.В. и др. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением в зависимости от полиморфизма гена CYP2C9. Кубанский научный медицинский вестник. 2018;25(2):94-100. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-2-94-100

9. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):149-218. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786

10. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology: ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2018 Dec;36(12):2284-2309. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001961

11. Yang R, Luo Z, Liu Y et al. Drug Interactions with Angiotensin Receptor Blockers: Role of Human Cytochromes P450. Curr Drug Metab. 2016;17(7):681-91. https://doi.org/10.2174/13892002176 66160524143843

12. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск. Сахарный диабет. 2017;20(1S):1-121. https://doi.org/10.14341/DM20171S8

13. Cabaleiro T, Román M, Ochoa D et al. Evaluation of the relationship between sex, polymorphisms in CYP2C8 and CYP2C9, and pharmacokinetics of angiotensin receptor blockers. Drug Metab Dispos. 2013 Jan;41(1):224-9. https://doi.org/10.1124/dmd.112.046292, PMID: 23118328

14. Zhao M, Li Y, Wang J et al. Azilsartan treatment improves insulin sensitivity in obese spontaneously hypertensive Koletsky rats. Diabetes Obes Metab. 2011 Dec;13(12):1123-9. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01471.x

15. Iwai M, Chen R, Imura Y et al. TAK-536, a new AT1 receptor blocker, improves glucose intolerance and adipocyte differentiation. Am J Hypertens. 2007 May;20(5):579-86. https://doi.org/10.1016/j.amjhyper.2006.12.010

16. Кочергина А.М., Барбараш О.Л. Возможности и перспективы применения азилсартана медоксомила у пациентов с сахарным диабетом. Артериальная гипертензия. 2021;27(2):247-254. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2021-27-2-247-254

17. Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Сиротенко Д.В. и др. Хронотерапевтические аспекты эффективности азилсартана медоксомила в составе комбинированной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Кардиология. 2016;56(10):35-40. https://doi.org/10.18565/cardio.2016.10.35-40

18. Троицкая Е.А., Старостина Е.С., Кобалава Ж.Д. Эффективность азилсартана медоксомила в отношении суточного профиля периферического и центрального артериального давления и артериальной ригидности у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(1):74-81. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-1-74-81

19. Taavitsainen P, Kiukaanniemi K, Pelkonen O. In vitro inhibition screening of human hepatic P450 enzymes by five angiotensin-II receptor antagonists. Eur J Clin Pharmacol. 2000 May;56(2):135-40. https://doi.org/10.1007/s002280050731

20. Коваленко Ф.А., Скибицкий В.В., Фендрикова А.В. Особенности антигипертензивной и вазопротективной эффективности комбинации валсартана и амлодипина у пациентов с ожирением при различных полиморфных вариантах генов CYP2C9 и CYP11B2. Системные гипертензии. 2018;15(4):40-46. https://doi.org/10.26442/2075082X.2018.4.180074