Стимулятор растворимой гуанилатциклазы риоцигуат в палитре современной специфической терапии прекапиллярной легочной гипертензии: от патофизиологического базиса к результатам актуальных исследований

Среди форм прекапиллярной легочной гипертензии (ЛГ) выделяют легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) и хроническую тромбоэмболическую ЛГ (ХТЭЛГ) с диагностической триадой гемодинамических параметров: среднее давление в легочной артерии > 25 мм рт.ст. (> 20 мм рт. ст. в новой версии Европейских рекомендаций 2022 г.), давление заклинивания в легочной артерии ≥ 15 мм рт. ст.; легочное сосудистое сопротивление > 3 единиц Вуда (> 2 единиц Вуда в новой версии Европейских рекомендаций 2022 г.) при катетеризации правых отделов сердца в покое. Ведущими факторами патогенеза     ЛАГ являются дисфункция эндотелия с нарушением баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными веществами, активация пролиферации эндотелия/ гладкомышечных клеток и системы свертывания крови, что приводит к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения. При ХТЭЛГ имеется морфологический субстрат в виде хронической обструкции крупных и средних ветвей легочных артерий, а также вторичные изменения микроциркуляторного русла легких, причем хронические/ организованные тромбы/ эмболы в легочных артериях эластического типа выявляются через три месяца эффективной антикоагулянтной терапии.

В результате значительных успехов в изучении патофизиологических аспектов ЛАГ за последние годы в клиническую практику внедрена специфическая терапия с воздействием на ключевые звенья патогенеза заболевания. При ХТЭЛГ легочная эндартерэктомия остается методом выбора для всех операбельных пациентов. При неоперабельных и резидуальных формах ХТЭЛГ в случае технической возможности проводится баллонная ангиопластика легочных артерий на фоне приема специфических препаратов, применяемых при ЛАГ, в особенности, единственного официально одобренного стимулятора растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) риоцигуата.

В статье рассматриваются наиболее важные аспекты ЛАГ-специфической терапии у пациентов с ЛАГ, неоперабельных и резидуальных формах ХТЭЛГ;   указаны мишени терапии, обсуждаются перспективные подходы терапии с фокусом на стимулятор рГЦ риоцигуат, возможности комбинированной терапии и стратегии переключения. Оптимальный профиль безопасности и эффективности риоцигуата, продемонстрированный в крупных международных исследованиях и рутинной клинической практике, позволяет широко применять препарат для лечения пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ. Перевод с ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ-5) на риоцигуат является безопасным и целесообразным, что подчеркивается в Евразийских и Российских клинических рекомендациях; в 2022 г. стратегия переключения на риоцигуат при неэффективности терапии ИФДЭ-5 в составе комбинированной терапии с антагонистами рецепторов эндотелина одобрена в новой версии Европейского документа. Оригинальность риоцигуата, обусловленная наличием двойного механизма действия за счет прямой стимуляции рГЦ и сенсибилизации фермента к эндогенному NO, позволяет его назначать не только в качестве длительной монотерапии, но также в составе комбинированной терапии, с реализацией стратегии переключения в случае неэффективности ИФДЭ-5.

1. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Валиева З.С., соавт. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Евразийский кардиологический журнал 2020; 1: 78-122. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2020-1-78-122

2. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Российские клинические рекомендации, 2020.http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/137

3. Humbert M., Kovacs G., Hoeper M.M ., et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension Eur Respir J. 2022; 2200879. https://doi.org/10.1183/13993003.00879-2022

4. Мартынюк Т.В. Легочная гипертензия: Диагностика и лечение. Сер. Библиотека ФГБУ «НИМЦ кардиологии» Минздрава России.— М.: ООО «Медицинское информационное агентство». 2018. — 304 с.

5. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Валиева З.С. и соавт. Евразийские рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (2020). Евразийский кардиологический журнал. 2021;1:6-43. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2021-1-6-43

6. Galié N., Humbert M., Vachiery J.L, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2016;37(1):67-119. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv317

7. Schermuly R.T., Stasch J-P., Pullamsetti S.S., et al. Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal. 2008;32(4):881–91. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.00114407

8. Schmidt H.H., Hofmann F., Stasch J.P. (ed.). cGMP: Generators, Effectors and Therapeutic Implications. Handbook of Experimental Pharmacology 191. Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2009. ISBN 978-3-54068960-7. e-ISBN 978-3-540-68964-5.

9. Lee A.J., Chiao T.B., Tsang M.P. Sildenafil for pulmonary hypertension. Ann Pharmacother. 2005; 39 (5):869-84. https://doi.org/10.1345/aph.1e426

10. Мартынюк Т.В., Дадачева З.Х., Парамонов В.М., соавт. Применение ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 силденафила у больных с легочной гипертензией. Евразийский Кардиологический Журнал. 2015; 2: 42-49. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2015-2-42-49

11. Guha M. First in class guanylate cyclase stimulator approved for PAH. Nat. Biotechnol. 2013;31:1064. https://doi.org/10.1038/nbt1213-1064b

12. Ghofrani H-А., Galiè N., Grimminger F., et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2013;369:330-40. https://doi.org/10.1056/neJMoa1209655

13. Ghofrani H-A., D'Armini A.M., et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 2013;369:319-329. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1209657

14. Bayer Inc. FDA Approves Adempas as Treatment for CTEРН and PAH. www.adempas-us.com. October 8, 2013

15. Rubin L.J., Galiè N., Grimminger F., et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2). Eur Respir J. 2015;45(5):1303-13. https://doi.org/10.1183/09031936.00090614

16. Ghofrani H., Grimminger F., Grünig Е., et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, longterm extension trial. Lancet Respir Med. 2016;4:361-71. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30019-4

17. Simonneau G., D'Armini A.М.. Ghofrani H., et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: data from the CHEST-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016;4:372-80. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30022-4

18. Yang S., Yang Y., Zhang Y., et al. Haemodynamic effects of riociguat in CTEPH and PAH: a 10-year observational study. ERJ Open Res 2021;7:00082-2021. https://doi.org/10.1183/23120541.00082-2021

19. Sood N., Aranda A., Platt D., et al. Riociguat improves health-related quality of life for patients with pulmonary arterial hypertension: results from the phase 4 MOTION study. Pulm Circ. 2019;9(1):2045894018823715. https://doi.org/10.1177/2045894018823715

20. Thenappan T., Al-Naamani N., Ghio S., et al. Effect of riociguat on pulmonary arterial compliance in the PATENT and CHEST studies. BioMed Research International Volume 2018, Article ID 3293584, 9 pages. https://doi.org/10.1155/2018/3293584

21. Chen Y., Li F., Luo J., et al: Comparative Efficacy and Safety of Targeted Therapies for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Canadian Respiratory Journal. 2021. Article ID 1626971, 11 p. https://doi.org/10.1155/2021/1626971

22. Momoi M., Hiraide T., Shinya Y., et al. Triple oral combination therapy with macitentan, riociguat, and selexipag for pulmonary arterial hypertension. Ther Advances in Respir Dis. 2021;15:175346662199504. https://doi.org/10.1177/1753466621995048

23. Hoeper M.M., Simonneau G., Corris P.A., et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J. 2017 Sep 9;50(3):1602425. https://doi.org/10.1183/13993003.02425-2016

24. Hoeper M.M., Al-Hiti H., Benza R.L., et al. Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 202;9(6):573-584. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30532-4

25. Simonneau G., Ghofrani H-A, Corris P.A., et al. Assessment of the REPLACE study composite endpoint in riociguat-treated patients in the PATENT study. Pulm Circ. 2020;10(4):2045894020973124. https://doi.org/10.1177/2045894020973124

26. Andersen A., Korsholm K., Mellemkjær S., Nielsen-Kudsk J.E. Switching from sildenafil to riociguat for the treatment of PAH and inoperable CTEPH: Real-life experiences. Respir Med Case Rep. 2017;22:39-43. https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2017.06.005

27. Davey R., Benza R.L., Murali S., Raina A. Phosphodiesterase type 5 inhibitor to riociguat transition is associated with hemodynamic and symptomatic improvement in pulmonary hypertension. Pulm Circ. 2017;7(2):539-42. https://doi.org/10.1177/2045893217708566

28. Raina A., Benza R.L., Farber H.W. Replacing a phosphodiesterase-5 inhibitor with riociguat in patients with connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a case series. Pulm Circ. 2017;7(3):741-46. https://doi.org/10.1177/2045893217721694

29. Yamamoto K., Tanabe N., Suda R., et al. Riociguat for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Usefulness of transitioning from phosphodiesterase type 5 inhibitor. Respir Investigation. 2017;55(4):270-75. https://doi.org/10.1016/j.resinv.2017.04.004

30. Darocha S., Banaszkiewicz M., Pietrasik A., et al. Sequential treatment with sildenafil and riociguat in patients with persistent or inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension improves functional class andpulmonaryhemodynamics. Int J Cardiol. 2018;269:283-88. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.07.015

31. Kuroda K., Akagi S., Nakamura K., et al. Successful Transition From Phosphodiesterase-5 Inhibitors to Riociguat Without a Washout Period in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Pilot Cohort Study. Heart Lung Circ. 2020;29 (3):331-36. https://doi.org/10.1016/j.hlc.2019.01.013

32. Taran I.N., Belevskaya A.A., Saidova M.A, Martynyuk TV, Chazova IE et al. Initial Riociguat Monotherapy and Transition from Sildenafil to Riociguat in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension: Infl nce on Right Heart Remodeling and Right Ventricular-Pulmonary Arterial Coupling. Lung. 2018;196(6):745-53. https://doi.org/10.1007/s00408-018-0160-4

33. Halank M., Tausche K., Grünig E., et al. Practical management of riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension. 2019;13:1753466619868938. https://doi.org/10.1177/1753466619868938

34. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Адемпас. Регистрационный номер: ЛП-002639. От 05.10.2017 ).

35. Мартынюк Т.В., Шмальц А.А., Горбачевский С.В., Чазова И.Е. Оптимизация специфической терапии легочной гипертензии: возможности риоцигуата. Терапевтический архив 2021;92(9):77-84.https://doi.org/10.26442/00403660.2021.09.201014

36. Kneidinger B.M., Waelde A.P., Milger K. Riociguat in Patients with CTEPH and Advanced Age and/or Comorbidities. J Clin Med. 2022;11:1084. https://doi.org/10.3390/jcm11041084

37. Hoeper M.M., Gomez Sanchez M-A, Humber M., et al. Riociguat treatment in patients with pulmonary arterial hypertension: Final safety data from the EXPERT registry Respir Med Actions. 2020;77:106241. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.106241

38. Ghofrani H-A., Gall H., Grünig E., et al. Safety of Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Final Data Cut from the EXPERT Registry. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2019;199:A6067. https://doi.org/10.1164/ajrccm-conference.2019.199.1_MeetingAbstracts.A6067