Цереброваскулярная патология, в том числе транзиторная ишемическая атака (ТИА), остается одной из основных причин смертности и инвалидизации населения [1]. Развитие ТИА часто ассоциировано с неконтролируемой артериальной гипертонией (АГ), а также высокой вариабельностью артериального давления (АД) в течение суток, недостаточным его снижением в ночные часы [2,3].

В исследовании ABC-H была проанализирована база данных суточного мониторирования артериального давления (СМАД) 17312 пациентов с АГ из разных стран [4]. Установлена тесная связь между ночным АД, сердечно-сосудистыми осложнениями, в частности, инсультами и ТИА, и риском сердечно-сосудистой смерти. Так, у пациентов с профилем «non-dipper» риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает на 40%, смерти – на 57%, а при профиле «night-peaker» по сравнению с «dipper» на 27% и 29% соответственно. Недостаточное снижение давления ночью (тип «non-dipper»), а также его повышение в ночные часы («night-peaker») доказанно увеличивают риски цереброваскулярных осложнений [5]. В этой связи представляется актуальным использование принципа хронотерапии, подразумевающего назначение у лиц с АГ антигипертензивных средств в разное время суток для адекватного контроля ночного АД [6].

При наличии ночной АГ рекомендован прием хотя бы одного препарата в вечернее время [7]. Но не все группы препаратов одинаково эффективны и безопасны при вечернем приеме. Некоторые преимущества показаны для блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, в частности, блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), а также блокаторов кальциевых каналов (БКК) [8]. Вместе с тем сведения о возможности применения представителей данных классов у лиц, перенесших нарушение мозгового кровообращения, ограничены. Представляет практический интерес определение эффективности у этой категории пациентов азилсартана медоксомила как современного БРА с высокой ангипертензивной эффективностью и позитивным влиянием на показатели артериальной ригидности и центральной гемодинамики [9, 10], а также  нитрендипина – БКК с доказанным достаточно выраженным церебропротективным действием [11, 12].

Следует отметить, что работ, посвященных использованию азилсартана медоксомила и нитрендипина в рамках хронотерапии крайне мало. Так, исследования Syst-Eur и Syst-China можно назвать хронотерапевтическими условно, поскольку в них оценивалась антигипертензивная эффективность только вечернего приема препарата в сравнении с плацебо. Изучение антигипертензивного эффекта азилсартана медоксомила в режиме хронофармакотерапии не проводилось, за исключением одного небольшого по объему «поискового» исследования у лиц с АГ и метаболическим синдромом [13]. Кроме того, антигипертензивная, а тем более вазопротективная, с определением показателей артериальной жесткости и центрального аортального давления (ЦАД), эффективность комбинации этих препаратов при назначении БРА в утренние или вечерние часы у пациентов, перенесших ТИА ранее не изучалась.

Цель исследования – определить влияние различных режимов назначения в течение суток азилсартана медоксомила и нитрендипина на основные показатели суточного мониторирования артериального давления, центральной гемодинамики и жесткости сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией, перенесших транзиторную ишемическую атаку.

В исследование отобрано 80 пациентов с АГ (30 мужчин и 50 женщин, средний возраст 60,18±11,59 лет). Критериями включения являлись: возраст старше 18 лет, неконтролируемая АГ, перенесенная ТИА в течение предшествующих 1-2 недель, подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения были выбраны: острейший и острый периоды ишемического инсульта, вторичные АГ, инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардия напряжения III-IV функционального класса, любые формы фибрилляции предсердий, хроническая сердечная недостаточность II-IV ФК, пороки сердца.

Исследование являлось открытым проспективным рандомизированным сравнительным в параллельных группах. Протокол исследования одобрен независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (№67 от 05.10.2018 г). На основании рандомизации пациентов методом случайных чисел были сформированы 2 группы в зависимости от режима комбинированной антигипертензивной хронофармакотерапии: 1 группа (n=40) – лица, получавшие азилсартана медоксомил (АзМ) в стартовой дозе 40 мг (Эдарби, «Нижфарм», Россия) утром и нитрендипин (НитД) по 10 мг (Нитремед, «PRO.MED.CS Praha a.s.», Чешская Республика) утром и вечером, 2 группа (n=40) – азилсартана медоксомил в стартовой дозе 40 мг вечером и  нитрендипин по 10 мг утром и вечером. На 4 и 8 неделе при необходимости проводилась титрация доз препаратов. Все пациенты получали сопоставимую гиполипидемическую и нейропротективную сопутствующую терапию, согласованную с неврологом.

Исходно, через 4, 8, 12 и 24 недели терапии у всех пациентов анализировались значения офисного АД. СМАД (ООО «Петр Телегин» BPLab Vasotens, Россия) проводилось до и через 24 недели лечения с оценкой среднего дневного (д), ночного (н) систолического и диастолического АД (САД, ДАД), среднесуточного пульсового АД (ПАД24), индекса времени (ИВ) гипертонии, вариабельности (Вар) САД и ДАД днем и ночью, а также показателей жесткости сосудистой стенки и центральной гемодинамики: среднесуточное  значение САД и ДАД в аорте (САД24ао и ДАД24ао), пульсовое АД в аорте (ПАД24ао),  среднее давление в аорте (СрАДао), индекс аугментации в аорте (AIxао), время распространения отраженной волны (RWTT), время распространения отраженной волны, приведенное к САД 100 мм рт. ст. и ЧСС 60 ударов в минуту (RWTT пр.), оценочная скорость пульсовой волны в аорте (PWVао), оценочная скорость пульсовой волны в аорте, приведенная к САД 100 мм рт. ст. и ЧСС 60 ударов в минуту (PWVао пр.), индекс аугментации (AIx), индекс аугментации, приведенный к ЧСС 75 ударов в минуту (AIx пр), амбулаторный индекс ригидности сосудов (ASI).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы StatTech v. 4.12.1 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Нормальное распределение количественных показателей оценивалось по критерию Шапиро-Уилка. Количественные показатели с нормальным распределением представлены средними арифметическими величинами (M) и стандартным отклонением (SD), в случае отсутствия нормального распределения – медианой (Me), нижним и верхним квартилем (Q1-Q3). При сравнении нормально распределенных количественных показателей, рассчитанных для двух связанных выборок, использовался парный t-критерий Стьюдента, при отсутствии нормального распределения – критерий Уилкоксона. Для категориальных показателей были использованы критерий хи-квадрат Пирсона и точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

На момент включения в исследование пациенты обеих групп были сопоставимы по клинико-анамнестическим параметрам (табл. 1), а также показателям СМАД, центральной гемодинамики и сосудистой жесткости (табл. 2 и 3).

Примечание/Note: р – статистическая значимость различий показателей двух групп пациентов (p – statistical significance of differences in indicators between two groups of patients)

Через 12 недель применения комбинированной антигипертензивной терапии целевой уровень (ЦУ) АД был зафиксирован у 27 (67,5%) больных, производилась коррекция доз. Через 24 недели на фоне коррекции доз используемых препаратов в 1 группе ЦУ АД был достигнут в 95% случаев (38 человек), в группе 2 – 97,5% (39 пациентов). Респондентам, не достигшим ЦУ АД, проводилась коррекция терапии (перевод на трехкомпонентную комбинацию), и они исключались из исследования. Средние суточные дозы препаратов составили: в 1 группе – азилсартана медоксомил – 74 мг, нитрендипина – 34,75 мг, в группе 2 – азилсартана медоксомил – 75 мг, нитрендипина – 35,5 мг.

Спустя 24 недели лечения у пациентов, достигших целевых уровней АД, в обеих группах отмечалось статистически значимое улучшение показателей СМАД, ЦАД и артериальной ригидности (табл. 2 и 3). Однако степень изменений оказалась различной в зависимости от варианта назначенной терапии. Так, применение азилсартана медоксомила в вечернее время с двукратным в течение суток приемом нитрендипина обеспечивало статистически более значимое уменьшение средних дневных и ночных САД и ДАД, вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы, индекса времени САД в ночные часы и ДАД в течение суток по сравнению с динамикой этих показателей в 1 группе. Кроме того, у пациентов второй группы отмечалось более выраженное уменьшение сосудистой жесткости и улучшение параметров центральной гемодинамики, что проявлялось увеличением RWTT, RWTT пр, снижением PWVao, PWVao пр., AIx, AIx пр., AIxao, ASI, САДао, ДАДао, среднего АДао.

Примечание/Note: * – p<0,05 для различий показателей до и через 24 недели лечения (p<0,05 for differences in parameters before and after 24 weeks of treatment); Δ1% и Δ2% – изменение показателей (в %) через 24 недели лечения в группах (change in parameters (in %) after 24 weeks of treatment in groups); р Δ1%-Δ2% – статистическая значимость различий между Δ1% и Δ2% (statistical significance of differences between Δ1% and Δ2%); АзМ – азилсартана медоксомил (azilsartan medoxomil), НитД – нитрендипин (nitrendipine)

Примечание/Note: * – p<0,05 для различий показателей до и через 24 недели лечения (p<0,05 for differences in parameters before and after 24 weeks of treatment); Δ1% и Δ2% – изменение показателей (в %) через 24 недели лечения в группах (change in parameters (in %) after 24 weeks of treatment in groups); р Δ1%-Δ2% – статистическая значимость различий между Δ1% и Δ2% (statistical significance of differences between Δ1% and Δ2%); АзМ – азилсартана медоксомил (azilsartan medoxomil), НитД – нитрендипин (nitrendipine)

На фоне лечения отмечались положительные и сопоставимые изменения суточных профилей АД в обеих группах: трансформация патологических «non-dipper» и «night-peaker» в «dipper» (табл. 4 и 5).  

Примечание/Note: * – p<0,05 для различий показателей до и через 24 недели лечения (p<0,05 for differences in parameters before and after 24 weeks of treatment)

Примечание/Note: * – p<0,05 для различий показателей до и через 24 недели лечения (p<0,05 for differences in parameters before and after 24 weeks of treatment)

Следует отметить, что комбинированная терапия азилсартаном и нитрендипином пациентами переносилась хорошо, эпизодов гипотонии не наблюдалось. В процессе лечения были зарегистрированы единичные нежелательные явления в виде приливов крови к коже лица (у 6 человек) и отечности в области голеностопных суставов, нижней трети голеней (у 5 пациентов) на старте терапии нитрендипином, которые проходили самостоятельно и не потребовали отмены препарата.

В ходе проведенного исследования установлено, что прием азилсартана медоксомила в вечернее время совместно с двукратным в течение суток приемом нитрендипина оказал более выраженные антигипертензивный и вазопротективный эффекты по сравнению с назначением БРА утром. Полученные данные созвучны с результатами исследований Хронос [14], MAPEC [15], Hygia [16], в которых продемонстрирована не только высокая антигипертензивная эффективность при использовании хотя бы одного препарата перед ночным сном, но и снижение сердечно-сосудистых осложнений, включая инсульты и ТИА. Крупное клиническое исследование OMAN [17] показало, что прием препаратов перед сном обеспечивал лучший контроль АД, улучшение циркадного ритма, при этом не снижалась эффективность воздействия на дневное, среднесуточное АД и не повышался риск ночной гипотонии. В исследованиях HARMONY [18] и TIME [19] утренний прием препаратов не показал существенных преимуществ перед их вечерним назначением, за исключением лучшей приверженности лечению. В этой связи рекомендуется выбирать удобный для пациента режим приема антигипертензивных препаратов [20]. Таким образом, хронотерапевтический подход в лечении пациентов с АГ остается одной из дискутабельных проблем.

Антигипертензивная и вазопротективная эффективность комбинации азилсартана медоксомила и нитрендипина у пациентов с АГ, перенесших ТИА, с точки зрения хронофармакотерапии не изучалась. Кроме того, использование хронотерапевтического подхода, по мнению экспертов, представляется актуальным и требуются дополнительные исследования именно при коморбидных состояниях [21].

Полученные в нашей работе результаты, свидетельствующие о преимуществе назначения БРА непосредственно перед сном по сравнению с утренним приемом в комбинации с нитрендипином, можно попытаться объяснить несколькими причинами. Во-первых, вероятно, у пациентов с АГ, перенесших ТИА, в ночное время имеет место гиперактивация САС и РААС. Экспериментальные и клинические работы свидетельствуют, что при ночной гипертонии часто повышается активность не только циркулирующей РААС, но и тканевой, в том числе внутрипочечной [22]. Лабораторные исследования с использованием микронейрографии выявили повышение уровня ночной симпатической активности у пациентов с профилем «non-dipper» и «night-peaker» [23]. Назначение азилсартана медоксомила в вечернее время сопровождается нарастанием его концентрации в ночные часы, что, возможно, в определенной степени оказывает позитивное влияние на нейрогуморальный профиль и позволяет эффективно контролировать показатели среднего ночного САД, ДАД, показателей ЦАД и артериальной жесткости. Во-вторых, у пациентов с АГ и нарушениями мозгового кровообращения чаще всего преобладает патологический суточный профиль «non-dipper» [4,24] в связи с нарушениями циркадного ритма и вариабельности АД. На этот биоритм «накладываются» многие факторы как внешние (смена дня и ночи, физическая и умственная нагрузка, температура, положение тела, прием пищи и др.), так и внутренние (активация РААС, САС, уровень кортизола, мелатонина, инсулина и др.). Для показателей артериальной жесткости также отмечены циркадные колебания [25, 26]. Повышенная вариабельность АД указывает на нарушение регуляции сердечно-сосудистой системы и приводит к повышению риска ТИА и инсульта [27]. В этой связи применение БРА именно перед сном способствует уменьшению суточной вариабельности как периферического, так и центрального АД.

Полученные результаты подтверждают потенциальные преимущества приема антигипертензивных препаратов перед сном и предоставляют новые данные для возможного планирования будущих работ в области хронотерапии артериальной гипертонии при коморбидных состояниях.

У пациентов с АГ, перенесших ТИА, вечерний прием азилсартана медоксомила вместе с двукратным в течение суток приемом БКК нитрендипина обеспечивал более выраженный антигипертензивный и вазопротективный эффект, чем прием БРА утром. Таким образом, хронотерапевтический подход может способствовать повышению эффективности лечения у данной категории больных и, возможно, в перспективе уменьшению риска повторных цереброваскулярных осложнений.