В вопросе взаимосвязи нарушений сна и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время все большее внимание уделяется сочетанию инсомнии и апноэ сна (COMISA – от англ. COMorbide Insomnia and Sleep Apnea). Распространенность обструктивного апноэ сна (ОАС) составляет около 4-15% в общей популяции [[1]], и может достигать 80% у пациентов с ССЗ [[2]]. В отношении инсомнии прослеживается та же закономерность: в общей популяции данное нарушение сна встречается в 10-20% случаев [[3]], в то время как у коморбидных больных достигает 60% и более [[4, [5]].

Учитывая высокую распространенность обеих патологий у пациентов с ССЗ, очевидно, что встречаемость их сочетания также ожидаемо высока. Проведённые ранее исследования продемонстрировали, что у 30-40% пациентов с инсомнией диагностируется ОАС, а до 30-50% пациентов с ОАС страдают инсомнией [6].

Влияние COMISA на восприятие качества сна, избыточную дневную сонливость, когнитивные функции значимо выше, чем влияние каждого расстройства по отдельности [[7]]. В связи с описываемым в литературе влиянием инсомнии и ОАС на ССЗ [2, [8]], становится актуальным рассмотреть роль сочетания данных патологий у кардиологических больных.

В современной сомнологии актуальность введения термина COMISA возникла вследствие наличия двусторонней взаимосвязи между ОАС и инсомнией, а также частого сочетания данных патологий у одних и тех же больных [6, [9], [10], [11]]. С одной стороны, многочисленные данные свидетельствуют о том, что ОАС предрасполагает к наличию жалоб на нарушения сна, если респираторные события и периоды бодрствования после апноэ интерпретируются как трудности с поддержанием сна [6, 10]. Кроме того, фрагментация сна вследствие эпизодов апноэ/гипопноэ может приводить к жалобам на преобладание ощущения поверхностного сна и связанной с ним тревожностью в отношении низкого качества сна [11]. С другой стороны, в ряде работ описано, что инсомния может предрасполагать пациентов к снижению порога возбудимости, тем самым повышая их чувствительность к эпизодам апноэ/гипопноэ [9]. В связи с общностью патофизиологических механизмов и отдельных характеристик клинической картины, сочетанное наличие ОАС и инсомнии описывается достаточно часто. В связи с этим, правильная и своевременная диагностика обоих расстройств, способных приводить к усугублению тяжести состояния, имеет решающее значение для оптимизации терапии [[12]]. Классификация ICSD-3-TR описывает симптомы инсомнии и ОАС, которые частично дублируют друг друга [[13]], однако в то же время, предоставляет адекватные критерии для диагностики обоих расстройств.

Патофизиологическое влияние COMISA на ССЗ может осуществляться через несколько общих механизмов: сниженная продолжительность сна, фрагментация сна и полноценные пробуждения (рис. 1) [[14]].

Рисунок 1. Потенциальные пути патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний при коморбидной инсомнии и обструктивном апноэ сна (СОМISА) (Адаптировано из [14])

Figure 1. Potential pathways of cardiovascular disease pathogenesis in comorbid insomnia and obstructive sleep apnea (SOMISA) (Adapted from [14])

Примечание/Note: ОАС – обструктивное апноэ сна (OSA – obstructive sleep apnea); РО₂ – парциальное давление кислорода (PO₂ – partial pressure of oxygen); РСО₂ – парциальное давление углекислого газа в артериальной крови (PCO₂ – partial pressure of carbon dioxide in arterial blood); ГГН ось – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA – hypothalamic-pituitary-adrenal axis); ВНС – вегетативная нервная система (ANS – autonomic nervous system); АД – артериальное давление (AP – arterial pressure); ЧСС – частота сердечных сокращений (HR – heart rate); ДЗЛА – давление заклинивания легочной артерии (PAWP – pulmonary artery occlusion pressure); МКК – малый круг кровообращения (PCC – pulmonary circulation)

Наличие общих патофизиологических механизмов предполагает, что риск развития ССЗ при COMISA может оказаться аддитивным или даже синергичным по сравнению с изолированными состояниями [[15], [16, [17, [18], [19], [20]]. Отрицательные колебания внутригрудного давления при ОАС увеличивают трансмуральное давление в грудной клетке и постнагрузку на сердце. Эти изменения приводят к снижению ударного объема, увеличивают потребность миокарда в кислороде [[21, [22], [23]] и создают предрасположенность к нарушениям ритма и проводимости [[24]. Гипоксия приводит к легочной вазоконстрикции, легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка [[25], [26]]. Инсомния, в свою очередь, связана с нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Активация последней приводит к учащению сердцебиений, повышению АД, развитию дислипидемии и нарушению метаболизма глюкозы [[27], [28], [29]] Несмотря на различия в этиологии, апноэ во сне и инсомния имеют пересекающиеся патофизиологические нарушения, включающие пробуждения, вегетативную дисрегуляцию, системное воспаление, инсулинорезистентность, эндотелиальную дисфункцию и атерогенез [[30], [31]]. Хотя все эти факторы являются очевидными механизмами повышения риска ССЗ при COMISA, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, подтверждается ли это предположение наблюдаемым повышенным риском ССЗ при COMISA по сравнению с обструктивным апноэ во сне и инсомнией по отдельности.

Оценка влияния фенотипа COMISA на ССЗ остается сложной из-за значительной методологической неоднородности между имеющимися исследованиями. Различные определения инсомнии и методы диагностики ОАС (клиническая картина/ использование опросников/проведение исследований сна различной информативности), а также критерии оценки ССЗ и их осложнений значительно различаются от одного исследования к другому. Кроме того, степень и методы учёта вмешивающихся факторов (возраст, ожирение, иные сопутствующие заболевания) сильно варьируются, что ограничивает сопоставимость и обобщаемость результатов. Тем не менее, учитывая патогенетические связи заболеваний, описанные выше, приведенные далее результаты исследований представляются ожидаемыми.

Хотя ОАС исторически считалось негативным фактором, влияющим на течение ССЗ, существует немало исследований с противоречивыми данными относительно этого утверждения. Результаты эпидемиологических исследований и клинических когорт указывают на повышенную частоту цереброваскулярных и ССО у пациентов с тяжелым ОАС, особенно у мужчин среднего возраста [[32], [33]]. В то же время эти результаты не подтверждаются в последних исследованиях, проведенных на более крупных когортах с длительным периодом наблюдения [[34], [35], [36]]. Тем не мнее, хотя индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) не имеет однозначной роли независимого предиктора развития СС-событий, были выявлены новые альтернативные маркеры. В частности, показатели, характеризующие ночную гипоксию (например, гипоксическая нагрузка), представляются более релевантными инструментами для прогнозирования СС-риска [[37], [38]].

Аналогично, важность инсомнии как фактора СС-риска остается предметом дискуссии. Последние метаанализы показали, что инсомния сама по себе не ассоциирована со значительным увеличением риска ССЗ или смертности [[39], [40]]. В то же время, по данным актуальных исследований часто обнаруживается связь именно между сопутствующими ОАС и инсомнией с ССЗ. Так, исследование, основанное на анкетировании (STOP-Bang и ISI), показало, что нарушения сна у мужчин с высоким риском ОАС ассоциировано с более частым наличием ССЗ в целом (16.4% vs. 4.6%, p 0,002) [[41]]. В другой работе, включившей 6933 американских пожарных, была выявлена высокая распространенность нарушений сна в общей выборке (37%), при этом у 28% наблюдалось ОАС, а у 6% — инсомния. По результатам исследования, у всех пациентов с нарушениями сна был выявлен значительно более высокий риск развития ССЗ (ОР 2,37, 95% ДИ: 1,54 – 3,66, p<0,0001) [[42]]. Аналогично, в иной когорте из 476-ти пациентов с ОАС, 29% участников также страдали инсомнией. После корректировки на сопутствующие факторы, наличие инсомнии было ассоциировано с почти трехкратным увеличением риска ССЗ (ОР 2,85; 95% ДИ: 1,57–5,19) [[43]]. Схожие результаты наблюдались в когорте пациентов с депрессией: 10-летний показатель риска ССЗ (оцениваемый по Фрамингемской шкале) был повышен только у пациентов с COMISA, что не наблюдалось у пациентов только с ОАС или инсомнией (ОР 2,70, 95% ДИ: 1,18-6,19, р=0,013) [[44]]. Анализ базы данных исследования ESADA, изначально включавшей пациентов, обследованных на предмет наличия ОАС, показал более частое наличие ССЗ у пациентов с инсомнией, особенно при наличии ночной гипоксемии (51,7% против 43,9%, р< 0,001) [[45]]. И наконец, при оценке одной из самых крупных баз данных, оценивавших ассоциацию COMISA и ССЗ (n=937 598), было также подтверждено наличие более высокого риска ССЗ у пациентов с COMISA (ОР 3,81; 95% ДИ: 3,64-3,99, р<0,00) [[46]]. Интересно, что данная взаимосвязь сохранялась как в отношении инсомнии без ОАС (ОР 1,36; 95% ДИ: 1,31-1,41, р<0,00), так и в отношении ОАС без инсомнии (ОР 3,36; 95%ДИ: 3,25-3,48, р<0,00).

В настоящее время широко известен вклад ОАС в развитие плохо контролируемой артериальной гипертонии (АГ) [[47]]. Действительно, как было описано выше, патофизиологические процессы при ОАС способствуют развитию эндотелиальной дисфункции и активации симпатической нервной системы (СНС), что в совокупности приводит к развитию устойчивой и трудно контролируемой АГ [[48], [49]]. Роли инсомнии в патогенезе развития АГ уделяется меньшее значение. Тем не менее, нарушение структуры сна может вызывать хроническое воспаление посредством пробуждений и активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что приводит к повышению уровня кортизола в ночное время и также – активации СНС [[50], [51]]. Таким образом, сосуществование обоих расстройств одновременно может являться причиной большей вероятности развития АГ и ее неконтролируемого течения.

Так, в одной из работ, включившей 326 пациентов с ОАС и АГ [[52]], было выявлено, что тяжесть ОАС ассоциирована с более высокой вероятностью резистентной АГ (ОР 2,92; 95% ДИ: 1,71-4,99, р<0,001). В свою очередь, после корректировки на вмешивающиеся факторы, включая демографические характеристики, использование седативных снотворных средств, сонливость, тяжесть обструктивного апноэ сна и качество жизни, у участников, испытывающих симптомы инсомнии, вероятность наличия резистентной АГ возрастала более чем в 3,0 раза (OР 3,25; 95% ДИ: 1,22-8,68, р=0,018). При этом сама по себе инсомния не была связана с резистентным течением АГ (ОР 2,59; ДИ: 0,94-7,16), р=0,066). В другой работе, включившей 101 пациента с ОАС легкой и умеренной степени тяжести [[53]], было выявлено, что сочетание ОАС с объективно короткой продолжительностью сна ассоциировано с более высоким риском АГ (ОР=3,88; 95% ДИ=1,26-11,95, p<0,05).

В более масштабном исследовании, проанализировавшим данные 3832 пациентов когорты SCAPIS Gothenburg [[54]], определено, что в сравнении с контрольной группой, риск неконтролируемой АГ значительно выше: в группе с ОАС без инсомнии (ОШ 1,31; 95% ДИ: 1,05-1,64, р=0,02) и в группе с COMISA (ОШ 1,88; 95% ДИ 1,23-2,89, р=0,004), даже после учета антропометрических данных, образа жизни, сопутствующих заболеваний, уровня дневной сонливости по Эпфортской шкале и ночной гипоксической нагрузки T90 (процент времени SpO₂≤90%).

В настоящее время, в одну из самых крупных баз данных, анализ которой проводился на предмет изучения взаимосвязи COMISA и АГ, было включено 937 598 пациентов (12% женщин; медианный возраст 41 год) [46]. COMISA было ассоциировано с более высоким риском АГ (ОР 2,43; 95% ДИ: 2,36-2,50, р<0,00). Инсомния как самостоятельное заболевание (ОР 1,44; 95% ДИ: 1,42-1,46, р<0,00) и ОАС в отдельности (ОР 2,26; 95% ДИ: 2,22-2,30, р<0,00) также были связаны с повышенным риском наличия АГ.

В настоящее время достаточно ограниченное число работ подтверждают вышеописанную взаимосвязь. Так, в одном небольшом исследовании, включившем 868 пациентов [[55]], по данным многовариантного регрессионного анализа было выявлено, что COMISA увеличивает частоту крупных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (ОШ 2,33, 95% ДИ: 1,35 - 4,02, р=0,002). Данная вероятность была особенно высока у мужчин моложе 70-ти лет и у тех, кто имел избыточный вес или ожирение. Также наличие COMISA повышало частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии (ОШ 2,92, 95% ДИ: 1,40-6,08, р=0,004) и шансы развития совокупности всех событий (ОШ 2,30, 95% ДИ: 1,39-3,80, р=0,001). Тем не менее, существенных различий в СС-смертности, смертности от всех причин, развитии инфаркта миокарда или госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов с COMISA выявлено не было (р>0,05).

В другой, более крупной работе, включившей 3951 пациента [[56], по сравнению с контрольной группой, наличие COMISA было ассоциировано со значительно более высокой вероятностью развития крупных ССО (ОР 3,60, 95% ДИ: 2,33-5,91) в нескорректированном анализе. Связь между COMISA и ССО сохранялась после учета демографических и поведенческих факторов, но не после дополнительной корректировки на сопутствующие заболевания.

Аналогично, анализ когорты эпидемиологического исследования Sleep Heart Health Study (n=5803) показал, что, в сравнении с группами без ОАС и инсомнии, наличие COMISA было связано с более высокой частотой ССО (ОР 2,00, 95% ДИ: 1,33-2,99). Тем не менее, эта связь исчезла после корректировки на общепринятые факторы риска ССЗ (ОР=1,38; 90% ДИ: 0,92-2,07) [[57]]. Последнее позволяет предположить, что более частое развитие ССО у пациентов с COMISA может быть объяснено большей коморбидностью у данных пациентов в целом.

В отношении влияния лечения ОАС на характер течения ССЗ краеугольным вопросом остается уровень приверженности к ПАП-терапии (от англ. PAP therapy – positive airway pressure therapy). ПАП-терапия при хорошем уровне приверженности оказывает положительное влияние на уровень АД [[58]]. Кроме того, у пациентов с АГ отмечается дозозависимый эффект: так, по данным одного из последних крупных мета-анализов (n =10 025), каждый дополнительный час ПАП-терапии приводил к снижению уровня АД на 1,3 мм рт. ст. (95% ДИ: −2,2; −0,5) [[59]]. В то же время это влияние остается умеренным и в основном наблюдается у пациентов с плохо контролируемым АД, согласно последним обзорам литературы [[60]]. По данным многочисленных работ, было определено, что у пациентов с ОАС, использующих ПАП-аппарат не менее 4-х часов за ночь, снижается риск цереброваскулярных и СС-осложнений [[61], [62]].

Влияние когнитивно-поведенческой терапии инсомнии (КПТ-И), первой линии терапии инсомнии, на СС-систему менее изучено. Одно небольшое исследование показало, что один сеанс КПТ-И улучшает вариабельность сердечного ритма, что может отражать положительное влияние терапии на вегетативную нервную систему [[63]]. Продолжающиеся исследования в настоящее время изучают вопрос о том, может ли КПТ-И влиять на уровень АД и другие факторы риска ССЗ [[64]]. По данным последнего систематического обзора специфического влияния снотворных препаратов, назначаемых при инсомнии, на уровень АД в ночное или дневное время выявлено не было [[65]]. Однако в ряде случаев, медикаментозная терапия может быть оправдана для пациентов с COMISA, особенно при применении новых снотворных средств, не относящихся к бензодиазепинам и антидепрессантам [[66]].

Учитывая частое сочетание ОАС и инсомнии, очевидно, что комплексный подход к лечению, включающий КПТ-И, медикаментозную коррекцию тревоги и депрессии, улучшение гигиены сна и индивидуальный подбор ПАП-терапии – имеет лучшую клиническую эффективность [11, [67]. Так, в одном из исследований, было выявлено, что комбинация КПТ-И и ПАП-терапии была более эффективной, чем только ПАП-терапия в отношении улучшения качества сна по данным Питтсбургского опросника. Тем не менее, несмотря на это, комбинированная терапия не привела к значимому улучшению приверженности к ПАП-терапии [[68]]. В другой работе с участием 125 человек сочетание КПТ-И с ПАП-терапией улучшило как качество сна по данным ряда опросников, так и приверженность к ПАП-терапии: в исследуемой группе пациенты использовали ПАП-аппарат в среднем на 1,3 часа дольше, чем в группе контроля (Δ 1,3; 95% ДИ: 2,1-0,51, p=0,001, d=0,59) [[69]]. Аналогично, в другом небольшом проспективном исследовании, включившем 145 пациентов, участники группы КПТ-И имели лучшую приверженность к ПАП-терапии (Δ 61 мин., 95% ДИ: 9-113; p=0,023, d=0,38) и более существенное улучшение показателей тяжести инсомнии и когнитивных нарушений, связанных со сном [[70]].

Таким образом, имеющиеся данные позволяют заключить, что комбинированное применение КПТ-И и ПАП-терапии у пациентов с COMISA обеспечивает более высокую эффективность лечения, по сравнению с монотерапией или последовательным применением данных методов. Основным преимуществом такого подхода является не только улучшение качества сна и уменьшение выраженности симптомов инсомнии, но и повышение приверженности к ПАП-терапии, что имеет ключевое значение для достижения устойчивого клинического эффекта. Хотя влияние комплексного лечения COMISA на сердечно-сосудистые исходы пока остается недостаточно изученным и сам феномен не рассматривается как прямой фактор риска ССЗ, улучшение контроля обоих состояний может способствовать оптимизации общего клинического статуса пациента и, потенциально, улучшению сердечно-сосудистого прогноза. Это подчеркивает необходимость комплексного ведения данной категории пациентов с участием специалистов различного профиля.

Необходимость рутинного скрининга нарушений сна у пациентов с факторами риска ССЗ и оценки состояния ССС у лиц с нарушениями сна становится все более очевидной. Результаты последних исследований подтверждают, что повышенный риск ССЗ, связанный с нарушениями сна, не обусловлен исключительно ОАС. Последнее подчеркивает важность своевременной оценки и лечения как нарушений дыхания, так и инсомнии. В то же время, хотя данных по лечению COMISA становится все больше, они в значительной степени опираются на подходы, которые были описаны для каждого из этих состояний по отдельности. В настоящее время еще не существует единого руководства по ведению таких пациентов, что требует проведения дальнейших рандомизированных клинических исследований и более детального изучения данной проблемы.