Современные подходы к стратификации риска и оценке прогноза у пациентов с легочной артериальной гипертензией

Введение

Легочная гипертензия (ЛГ) – это группа заболеваний с гемодинамической картиной прогрессирующего повышения легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), что приводит к дисфункции правого желудочка (ПЖ) и развитию правожелудочковой сердечной недостаточности [1]. Обычно проявляется неспецифическими симптомами, такими как одышка, усталость, ангинозные боли и обмороки. По современным оценкам ЛГ страдает ~1% населения планеты [2].

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества (ESC/ERS 2022) а также материалам Седьмого Всемирного симпозиума по ЛГ 2024 года используется следующее определение ЛГ – состояние, характеризующееся повышением среднего давления в легочной артерии (срДЛА) >20 мм рт. ст. в покое при его оценке с помощью катетеризации правых отделов сердца (КПОС) [2, 3].

В соответствии с клинической классификацией ESC/ERS 2022 легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является одной из пяти групп ЛГ и сопряжена с высоким риском смерти. Диагностическими критериями ЛАГ являются следующие гемодинамические параметры, определяемые при проведении КПОС [2, 3]:

• срДЛА>20 мм. рт. ст.;
• давление заклинивания в легочной артерии ≤15 мм рт. ст.;
• ЛСС>2 ЕД Вуда.

Распространенность ЛАГ составляет 48–55 случаев на 1 миллион взрослого населения [1]. Актуальная информация о течении, прогрессировании и исходах ЛАГ получена из национальных и международных регистров. Так, в США с 1981 по 1986 г. был организован регистр Национальных институтов здоровья США для изучения клинических характеристик и естественного течения ЛАГ. Проанализировали данные 187 пациентов, включенных в регистр с 1981 по 1986 г. и наблюдавшихся до 1988 г. Расчетные показатели выживаемости были следующими: через 1 год – 68%, через 3 года – 48% [4,5].

Проспективный обсервационный национальный французский регистр ЛAГ (French PAH Registry – FPHR) учитывал пациентов с ЛАГ, которые получали ЛАГ-специфическую терапию с октября 2002 года. По данным FPHR расчетная 1- и 3-летняя выживаемость у пациентов с идиопатической ЛАГ/ наследственной ЛАГ/ ЛАГ индуцированной приемом лекарств и токсинов, составляла 89 и 69% соответственно, и была значительно выше, чем у пациентов из регистра Национальных институтов здоровья США [6]. Различия в данных о выживаемости пациентов с ЛАГ обусловлены временем создания регистров: до либо после появления современной ЛАГ-специфической терапии.

С марта 2006 г. в США для уточнения характера течения, лечения, прогноза и выживаемости пациентов с ЛАГ создан регистр исходной и динамической оценки ведения легочной артериальной гипертензии (Registry to EValuate Early And Long-term pulmonary arterial hypertension disease management – REVEAL). В него включены пациенты как с только что установленным диагнозом, так и с ранее установленным диагнозом ЛАГ. Выживаемость в течение года у пациентов с идиопатической ЛАГ/ наследственной ЛАГ/ ЛАГ индуцированной приемом лекарств и токсинов, согласно данным этого регистра составляла 91%; 3-летняя выживаемость – 74%, что существенно лучше, чем в регистре FPHR [7]. Объясняется это тем, что на момент включения пациентов во французский регистр варианты ЛАГ-специфической терапии были ограничены и включали внутривенное введение аналога простациклина – эпопростенола и пероральный прием антагониста эндотелиновых рецепторов – бозентана. Тогда как во время создания регистра REVEAL уже был доступен и активно применялся ингаляционный аналог простациклина – илопрост [5].

Шведский открытый непрерывный регистр ЛАГ (the Swedish Pulmonary Arterial Hypertension Registry – SPAHR) включал пациентов с ЛАГ а также с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ), числившихся в регистре с 2008 года. В группе ЛАГ 1- и 3- летняя выживаемость составляла соответственно 85 и 71% [8].

Сравнительный проспективный регистр новых методов лечения ЛГ (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension – COMPERA) стартовал в июне 2007 года. Согласно регистру COMPERA расчетная выживаемость в группе пациентов с ЛАГ в возрасте от 31 до 61 года через 1 и 3 года после установления диагноза составляла соответственно 93,7 и 88,4% [9].

В представленных Шария А. М. и Мартынюк Т. В. данных Российского национального регистра пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ однолетняя выживаемость пациентов с ЛАГ составляла 98,9%, трехлетняя – 94,1% [5].

Учитывая неуклонное прогрессирование и инвалидизирующий характер заболевания, пациенты с ЛАГ нуждаются в назначении специфической терапии, динамическом наблюдении и своевременной коррекции лечения при необходимости. Поэтому еще одной областью применения данных, полученных из регистров ЛАГ, является прогнозирование и стратификация риска у пациентов с ЛАГ для определения терапевтической стратегии. Европейские рекомендации по диагностике и лечению ЛАГ уже с 2015 года предлагают клиницистам использовать стратификацию риска для принятия решения об объеме ЛАГ-специфической терапии.

Стратификации риска и оценка прогноза у пациентов с ЛАГ

Современная стратификация рисков ЛАГ основана на оценке риска годичной летальности. В рекомендациях ESC/ERS 2022 г. по диагностике и лечению ЛГ, для исходной и динамической оценки риска используют многопараметрический подход. С этой целью применяется комплексный одновременный анализ прогностических параметров ЛАГ, включающих оценку клинического статуса (в т.ч. функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)), результаты теста с 6-минутной ходьбой (Т6МХ), кардио-пульмонального нагрузочного теста (КПНТ) и диффузионной способности легких, измеряемой с помощью монооксида углерода (DLCO), лабораторных биомаркеров (мозгового натрийуретического пептида (BNP) и N-терминального мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP)), а также оценку структуры и функции ПЖ проводимую как с помощью неинвазивных (эхокардиография (Эхо-КГ), магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца) исследований, так и инвазивными методами (КПОС) [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16].

Исходную оценку риска у пациентов с ЛАГ проводят с использованием трехуровневой модели для выявления пациентов с низким, промежуточным и высоким уровнем риска смерти в течение 1 года. При этом целью терапии ЛАГ является достижение статуса низкого риска, что связано с улучшением выживаемости [1, 2, 3, 10].

С помощью данных регистров SPAHR, COMPERA, FPHR и REVEAL в настоящее время внедрены и валидизированы несколько инструментов для стратификации рисков ЛАГ [2, 3, 17, 18]. К ним относят таблицу оценки рисков ESC/ERS и разработанный на ее основе калькулятор, шкалу REVEAL 2.0 и разработанные на ее основе калькуляторы REVEAL 2.0 и REVEAL Lite 2, калькулятор FPHR – основанные на трехуровневой модели оценки риска.

ESC/ERS 2022 таблица и калькулятор исходной оценки риска у пациентов с ЛАГ

В руководстве ESC/ERS 2022 рекомендовано регулярно проводить оценку рисков у пациентов с ЛАГ (при постановке диагноза и далее не реже одного раза в 3-6 месяцев). Для этого приводится таблица комплексной оценки риска ЛАГ, которая включает модифицируемые параметры прогноза (табл. 1). Уровни низкого (менее 5 %), промежуточного (5–20 %) и высокого риска (более 20 %) смерти в течение 1 года определяются по нескольким параметрам. ФК (ВОЗ), Т6МХ и BNP/NT-proBNP обладают наибольшей прогностической ценностью [2]. Однако, таблица ESC/ERS 2022 не учитывает причины ЛАГ, возраст и пол пациентов с ЛАГ, а также сопутствующие заболевания.

На основании таблицы оценки рисков ESC/ERS 2022 инициативной группой по изучению ЛАГ при поддержке Объединенной терапевтической корпорации (PAH initiative sponsored by United Therapeutics Corporation) был разработан калькулятор исходной оценки риска у пациентов с ЛАГ. В данном калькуляторе используется адаптированная из регистра SPAHR методика оценки, согласно которой параметры прогноза из таблицы оценки рисков ESC/ERS 2022, относящиеся к низкому, промежуточному и высокому риску, оцениваются в баллах 1, 2 и 3 соответственно [19]. Для получения результата необходимо оценить не менее трех параметров. Чтобы определить уровень риска у пациента необходимо суммировать все баллы, затем разделить сумму полученных баллов на общее количество оцененных параметров прогноза и округлить результат до десятых (табл. 2).

Результат от 1 до <1,5 относится к низкому риску, от 1,5 до <2,5 – к промежуточному, и от 2,5 и выше – к высокому риску

Шкала REVEAL 2.0 и калькулятор REVEAL 2.0

Современная шкала REVEAL 2.0. создана на основе анализа данных регистра REVEAL. Каждый из 13 модифицируемых и немодифицируемых параметров, включенных в данную шкалу, оценивается с помощью сложного статистического анализа: «взвешивается» в соответствии с его прогностическим значением независимо от других параметров шкалы. Шкала REVEAL 2.0 является модификацией классической шкалы REVEAL и дополнительно учитывает такой параметр как «госпитализации по любым причинам в течение последних 6 месяцев», поэтому может применяться как у пациентов с впервые установленным диагнозом ЛАГ, так и у ранее диагностированных пациентов. Кроме того, для улучшения качества оценки рисков у пациентов с ЛАГ трехуровневая модель оценки риска REVEAL 2.0 дополнена определением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), как объективного маркера измерения функции почек. Данная шкала валидизирована и обладает высокой точностью. REVEAL 2.0 прогнозирует годичную летальность, а также риск госпитализации по всем причинам в течение года, либо необходимость парентерального применения аналогов простациклина [20]. На ее основе разработан калькулятор REVEAL 2.0, где согласно полученному количеству баллов пациенты могут быть разделены на три категории риска: низкий (0–6 баллов), промежуточный (7–8 баллов) высокий риск (≥9 баллов) (табл. 3). Для получения результата требуется оценить минимум 7 переменных. Точность расчета увеличивается с увеличением количества оцениваемых параметров.

Примечание/Note: КПОС – катетеризация правых отделов сердца (RHC – right heart catheterization); ЛАГ – легочная артериальная гипертензия (PAH – pulmonary arterial hypertension); ЛСС – легочное сосудистое сопротивление (PVR – pulmonary vascular resistance); ПП – правое предсердие (RA – right atrium); Т6МХ – тест с 6-минутной ходьбой (6MWT – 6-minute walk test); СКФ – скорость клубочковой фильтрации (GFR – glomerular filtration rate); ФК (ВОЗ) – функциональный класс по классификации Всемирной организации здравоохранения (FC (WHO) – functional class according to the classification of the World Health Organization); DLCO – диффузионная способность легких, измеряемая с помощью монооксида углерода (DLCO – Diffusing Capacity of the Lungs for Carbon Monoxide); BNP – мозговой натрийуретический пептид (BNP – brain natriuretic peptide); NT-proBNP – N-терминальный мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP – N-terminal brain natriuretic peptide)

Калькулятор рисков REVEAL Lite 2 и метод оценки неинвазивных параметров FPHR

Несмотря на то, что необходимость своевременной и регулярной оценки риска ЛАГ является общепризнанной, реальные данные показывают, что оценка риска в клинической практике остается недостаточной. Среди причин называют сложность существующих инструментов оценки риска, большое количество оцениваемых параметров, а также желание избежать потенциально ненужных инвазивных процедур [21, 21]. Поэтому, с целью экономии времени и облегчения процедуры оценки риска у пациентов с ЛАГ в реальной клинической практике были разработаны упрощенные инструменты оценки риска. К таким инструментам относятся калькулятор рисков REVEAL Lite 2 и метод оценки неинвазивных параметров FPHR.

В калькулятор рисков REVEAL Lite 2 входят 6 неинвазивных параметров, включая оценку ФК (ВОЗ), Т6МХ и BNP/NT-proBNP – трех критериев, обладающих наибольшим прогностическим потенциалом (табл. 4). Пациенты с ЛАГ разделены на 3 категории риска, согласно полученному количеству баллов: низкий (≤5 баллов), промежуточный (6–7 баллов), высокий риск (≥8 баллов). Согласно REVEAL Lite 2 вероятность смерти в течение года составляет <5% при низком риске, 5–10% при промежуточной и >10% при высоком. Для получения результата требуется оценить как минимум 3 переменные, две из которых относятся к обладающим наибольшим прогностическим потенциалом [18].

Примечание/Note: ** – переменные, обладающие наибольшим прогностическим потенциалом (** – Variables with the greatest prognostic potential)

Т6МХ – тест с 6-минутной ходьбой (6MWT – 6-minute walk test); СКФ – скорость клубочковой фильтрации (GFR – glomerular filtration rate); ФК (ВОЗ) – функциональный класс по классификации Всемирной организации здравоохранения (FC (WHO) – functional class according to the classification of the World Health Organization); BNP – мозговой натрийуретический пептид (BNP – brain natriuretic peptide); NT-proBNP – N-терминальный мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP – N-terminal brain natriuretic peptide)

Метод оценки неинвазивных параметров французского регистра оценивает пятилетнюю выживаемость, «свободную от трансплантации», по количеству неинвазивных параметров низкого риска при исходной оценке риска у пациентов с ЛАГ и при первом последующем осмотре (табл. 5). К параметрам низкого риска относятся ФК I или II (ВОЗ), Т6МХ >440 м и BNP/NT-proBNP <50/<300 пг/мл соответственно. При наличии у пациента всех трех критериев низкого риска 1-летняя выживаемость составляет 100%, а 5-летняя выживаемость - 97%. Причем, как и для других вышеперечисленных инструментов, оценка риска в динамике имеет большее прогностическое значение, чем исходная [23].

Примечание/Note: Т6МХ – тест с 6-минутной ходьбой (6MWT – 6-minute walk test); ФК (ВОЗ) – функциональный класс по классификации Всемирной организации здравоохранения (FC (WHO) – functional class according to the classification of the World Health Organization); BNP – мозговой натрийуретический пептид (BNP – brain natriuretic peptide); NT-proBNP – N-терминальный мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP – N-terminal brain natriuretic peptide)

COMPERA 2.0: 4-уровневая оценка рисков

Применение трехуровневых моделей оценки риска ограничено у пациентов, уже получающих ЛАГ-специфическую терапию. При повторной оценке с помощью данных моделей у 60-70% пациентов из группы промежуточного риска отсутствовала какая-либо динамика [2]. Поэтому в рекомендациях ESC/ERS 2022 г. для стратификации рисков у пациентов, уже получающих ЛАГ-специфическую терапию было предложено использовать четырехуровневую модель СOMPERA 2.0 с дополнительным выделением когорт промежуточного-низкого и промежуточного-высокого рисков. Данная модель изучалась в двух крупных исследованиях, включавших в сумме 4000 пациентов с ЛАГ [24, 25]. На основании уточненных пороговых значений показателей ФК (ВОЗ), Т6МХ и BNP/NT-proBNP выделены группы низкого, промежуточного-низкого и промежуточного-высокого и высокого рисков с годичной летальностью 0–3%, 2–7%, 9–19% и более 20% соответственно (табл. 6).

Параметры прогноза из таблицы 6, относящиеся к низкому, промежуточно-низкому, промежуточно-высокому и высокому рискам, оцениваются в баллах 1, 2, 3 и 4 соответственно. Для получения результата необходимо оценить все параметры. Риск рассчитывается путем деления суммы полученных баллов на количество оцененных факторов прогноза и округления до десятых. Результат от 1 до <1,5 относится к низкому риску, от 1,5 до <2,5 – к промежуточно-низкому, и от 2,5 до <3,5 к промежуточно-высокому и ≥ 3,5 к высокому риску.

Четкое разграничение пациентов группы промежуточного риска на промежуточно-низкий и промежуточного-высокий позволяет клиницисту своевременно интенсифицировать ЛАГ-специфическую терапию. Так, в рекомендациях ESC/ERS 2022 г. оценка риска пациента каждые 3–6 месяцев на регулярных осмотрах с помощью четырехуровневой модели СOMPERA 2.0 включена в обновленный алгоритм лечения ЛАГ с целью определения необходимости в эскалации специфической терапии, в первую очередь, с назначением парентеральных аналогов простациклина в группе промежуточно-высокого риска [2].

Заключение

ЛАГ – неуклонно прогрессирующее, жизнеугрожающее заболевание с поражением системы легочной артерии и преимущественно правых отделов сердца. Пациенты с ЛАГ нуждаются в персонифицированном подходе, основанном на оценке риска развития неблагоприятных исходов с использованием многопараметрического подхода. К параметрам, обладающим наибольшей прогностический ценностью, относят: ФК (ВОЗ), Т6МХ и BNP/NT-proBNP.

В процессе динамического наблюдения используют различные модели стратификации риска. При исходном определении риска применяют трехуровневую модель для выявления пациентов с низким, промежуточным и высоким уровнем риска смерти в течение 1 года. В дальнейшем, каждые 3-6 месяцев, для стратификации рисков у пациентов, уже получающих ЛАГ-специфическую терапию с целью оперативной ее эскалации, применяют четырехуровневую модель с дополнительным выделением когорт промежуточного-низкого и промежуточного-высокого рисков.