Клинический портрет и особенности антигипертензивной терапии у коморбидных больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа по данным национального регистра АГ

Актуальность

В течение последних десятилетий сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место в общей структуре причин смертности и инвалидизации как в Российской Федерации (РФ), так в мире. Артериальная гипертония (АГ) и сахарный диабет 2 типа (СД2) представляют собой ключевые факторы риска развития ССЗ, которые ежегодно становятся причиной до 7,5 миллионов смертей по всему миру, несмотря на достижения в области антигипертензивной (АГТ) и гипогликемической терапии [1, 2]. По данным исследования ЭССЭ-РФ на 2023 г., распространенность АГ составляет 53,9% (мужчины: 56,0%, женщины: 52,1%) [3]. В основе снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности от ССЗ лежит достижение целевых значений артериального давления (АД) путем назначения и оптимизации АГТ [4]. Среди всех пациентов с АГ в РФ лишь 44% эффективно контролируют АД на фоне проводимой медикаментозной терапии [3]. В РФ, по данным регистра больных СД, на 1 января 2019 г. состояло на диспансерном учете 4,58 млн человек (3,1% населения), из них 92% (4,2 млн) — СД 2 типа [5]. Приведенные данные не отражают реальной картины заболеваемости, поскольку охватывают только выявленные и зарегистрированные случаи. Как показало масштабное российское эпидемиологическое исследование NATION, по обращаемости в реальной клинической практике диагностируется 54% СД 2, а у 46% пациентов СД выявляется только посредством активного скрининга [6]. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 9 млн человек (около 6% населения). Ассоциация этих двух опасных заболеваний — АГ и СД существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [7]. Предполагается, что из-за прогрессирующего старения населения и неблагоприятного влияния современного образа жизни распространенность сочетания АГ и СД будет увеличиться. В настоящее время частота наличия АГ среди больных СД составляет около 60–70%. Контроль артериального давления (АД) у этой категории больных — один из важнейших факторов для улучшения прогноза заболевания и предотвращения осложнений [8]. Так, по данным исследования HOT (Hypertension Optimal Treatment), достижение более низких целевых значений АД у пациентов с СД сопровождалось уменьшением сердечно-сосудистого риска на 51% [9]. Поиск и внедрение эффективных стратегий для выявления, контроля и персонализированного лечения пациентов с сочетанной патологией АГ и СД 2 типа являются ключевой задачей, направленной на предотвращение ССО и снижения высокого риска сердечно-сосудистой смертности.

Цель исследования

Проанализировать встречаемость факторов сердечно-сосудистого риска, коморбидной патологии, включая сердечно-сосудистые (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность), цереброваскулярные (нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака) и некардиальные заболевания (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, подагра, хроническая болезнь почек) и особенности антигипертензивной терапии (АГТ) у больных АГ в зависимости от наличия СД2 по данным национального регистра АГ.

Материалы и методы

Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений R 4.3.3 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Проведен сравнительный анализ данных национального регистра АГ в зависимости от наличия (n=8776) или отсутствия (n=48620) сахарного диабета 2 типа. Описательные статистики представлены в виде абсолютной и относительной частот для качественных переменных и медианы (1-ый и 3-ий квартили) — для количественных. Для оценки границ 95% доверительных интервалов (95% ДИ) для биномиальных пропорций использовался метода Уилсона. Для сравнения трех и более групп в отношении количественных переменных использовался тест Краскела-Уоллиса и тест Данна в качестве post hoc метода для попарных сравнений. Для сравнения двух групп в отношении количественных показателей использовался тест Манна-Уитни. Для анализа ассоциации категориальных переменных использовался тест χ² Пирсона. При проведении множественных попарных сравнений для контроля инфляции ошибок I рода использовалась поправка Холма. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для оценки силы связи предикторов (как категориальных, так и количественных) с бинарными зависимыми переменными (в том числе, с поправкой на ковариаты) использовалось отношение шансов (ОШ) с соответствующими 95% ДИ. Для сравнения количественных и бинарных показателей, измеренных у одного пациента, использовался парный t-тест и тест МакНемара. Различия и ассоциации считались статистически значимыми при p<0,05. Для оценки согласованности оценок при использовании двух методов использовалась κ-статистика Коэна с соответствующим 95% ДИ.

Результаты и обсуждение

Распространенность сахарного диабета у пациентов с артериальной гипертонией, включенных в регистр АГ (57396 пациентов (40,4% мужчин и 59,6% женщин, средний возраст 62,7±12 лет) составила 15,7% (9031 случай), включая сахарный диабет 1 типа (0,4%, 255 случаев) и сахарный диабет 2 типа (15,3%, 8776 случаев) (табл. 1). По данным исследования ЭССЭ РФ 3 распространенность СД среди больных АГ в целом составила 13,8% [7].

По данным Международной диабетической федерации, СД страдают более 537 миллионом взрослых в мире и ожидается, что это число с каждым годом будет неуклонно расти [10]. Известно, что АГ значительно повышает риск развития СД. Крупный мета-анализ показал, что снижение систолического АД всего на 5 мм рт. ст. уменьшает риск развития СД 2 типа на 11% [11]. По данным регистра АГ группа пациентов с АГ и СД 2 типа была преимущественно представлена женщинами (66,6%), что согласуется с мировыми данными [12]. Средний возраст пациентов с АГ и СД 2 типа был приблизительно на 3 года больше, чем пациентов без СД 2 типа. Полученные данные могут быть, вероятно, объяснены более высокой ожидаемой продолжительностью жизни женщин в РФ (78,2 лет у женщин и 68,5 лет у мужчин) [13] и более поздней диагностикой СД 2 типа у мужчин [14]. Ожирение является ключевым драйвером эпидемии СД2 [15]. Пациенты с АГ и СД 2 типа чаще страдали как морбидным ожирением (в 1,6 раза), так и абдоминальным (в 1,5 раза). Эпидемиологические исследования показывают, что и ожирение, и избыточная масса тела, наряду с повышением риска развития СД могут приводить и к увеличению риска развития АГ на 70-80% и на 80-90 соответственно [16]. При этом, по данным регистра АГ, на фоне более низкой физической активности, чаще рационального питания придерживались именно пациенты с АГ и СД 2 типа. Этот парадокс может объясняться как склонностью пациентов завышать свою приверженность диете, так и переходом на "здоровое" питание после постановки диагноза. Вредные привычки в этой группе встречались реже: активное курение — в 1,7 раза, курение в анамнезе — в 1,4 раза, потребление алкоголя — в 1,2 раза реже (табл. 2). Вероятно, это может быть объяснено тем, что курящие пациенты с СД 2 типа имеют гораздо больший риск развития жизненно опасных ССО [17] и ранней сердечно-сосудистой смерти [18], в связи с чем в популяционные регистры чаще попадают "выжившие" некурящие пациенты и активно прекратившие курить после установления диагноза. Эта гипотеза подтверждается тем, что среди пациентов с СД 2 типа в 2,5 раза чаще встречаются бывшие курильщики, чем в общей популяции [19]. Пациенты отказываются от курения из-за страха осложнений: риск ампутаций при СД 2 типа и курении повышается в 1,65 раза [20], вероятность терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) — в 1,1 раза [21], а смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается более чем в 2 раза у мужчин и в 1,7 раза у женщин [22]. Важны и демографические особенности: СД2 чаще развивается у женщин и лиц старшего возраста (группы с изначально меньшей распространенностью курения).

Синергизм негативных эффектов АГ и СД 2 типа (эндотелиальная дисфункция, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), гиперактивация симпатической нервной системы, микро- и макроангиопатия) приводит к прогрессированию атеросклероза и увеличению атеротромботических осложнений. Так, частота диагноза ХСН у больных с АГ и СД2 достигала 64,4%, ИБС — 54,9%, ИМ — 23%, ХБП — 35,8%, НМК — 7% (табл. 3). У пациентов с СД 2 типа в 1,7 раз чаще отмечалось наличие фибрилляции предсердий, НМК в анамнезе, в 1,6 раз чаще — атеросклероз периферических артерий и дисциркуляторная энцефалопатия, в 1,5 раза чаще ИМ в анамнезе и стенокардия, в 1,4 раза ИБС и ХСН. Хроническая болезнь почек была диагностирована в 1,3 раза чаще.

Крупные клинические исследования и регистры подтверждают значимое влияние мужского пола на прогноз при АГ [17]. Частота развития ИМ у мужчин остается в 3 раза более высокой [23], что подчеркивает значение мужского пола как отдельного немодифицируемого фактора риска. Фрамингемское исследование выявило, что у женщин с АГ + СД 2 типа в постменопаузе относительный риск цереброваскулярных событий составляет 3,2 (2,6-3,9) против 2,1 (1,8-2,5) у мужчин [24]. В рамках Национального исследования здоровья и питания (NHANES, 2015г) было показано, что каждые дополнительные 3 года жизни после 50 лет ассоциированы с 18% увеличением сердечно-сосудистого риска. С увеличением возраста разница в частоте ССЗ между мужчинами и женщинами сокращается [17]. После исключения влияния пола и возраста пациентов наличие сахарного диабета 2 типа у больных АГ по данным регистра АГ осталось статистически значимо ассоциировано с более высокими шансами наличия ИБС (ОШ=1,93 [95% ДИ: 1,84; 2,03], p<0,001), включая стенокардию напряжения (ОШ=1,87 [95% ДИ: 1,77; 1,96], p<0,001) и инфаркт миокарда (ОШ=1,79 [95% ДИ: 1,68; 1,9], p<0,001), ХСН (ОШ=2,06 [95% ДИ: 1,96; 2,16], p<0,001), ХБП (ОШ=1,17 [95% ДИ: 1,1; 1,24], p<0,001), НМК в анамнезе (ОШ=1,7 [95% ДИ: 1,54; 1,86], p<0,001), ТИА (ОШ=1,33 [95% ДИ: 1,09; 1,61], p=0,005), дисциркуляторной энцефалопатии (ОШ=1,55 [95% ДИ: 1,46; 1,65], p<0,001) и фибрилляции предсердий (ОШ=1,58 [95% ДИ: 1,44; 1,75], p<0,001) (рис. 1). Эти данные полностью согласуются с результатами крупных международных исследований: Фрамингемское исследование, UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [25, 26], в которых наличие СД 2 типа у больных с АГ приводило к повышению ОР ИБС =1.8-2.1, ОР НМК в анамнезе = 1.6-1.8, ОР ХСН = 1.7-2.0.

Рисунок 1 Ассоциация СД2 и частоты сопутствующих заболеваний: сравнительный анализ до и после коррекции на пол и возраст (скорректированный и нескорректированный анализ) у пациентов с артериальной гипертонией [составлено авторами]

синий цвет соответствует «crude» оценке, красный — оценка с поправкой на пол и возраст

Figure 1. Association Between Type 2 Diabetes Mellitus and Comorbidity Prevalence: Unadjusted vs Age- and Sex-Adjusted Analysis in Hypertensive Patients [compiled by the authors]

blue bars represent crude (unadjusted) estimates, red bars represent estimates adjusted for sex and age

На прогноз пациентов с АГ влияет и наличие некардиальной коморбидности. Парадоксальным выглядит большая частота наличия ХОБЛ и БА (в 1,1 и 1,5 раза соответственно) у пациентов АГ и СД 2 типа при меньшей частоте активного курения и курения в анамнезе у больных этой группы (табл. 4). Также, при большей частоте ожирения у пациентов с АГ и СД 2 типа по сравнению с пациентами с АГ без СД 2 (55,4% против 35,6%) частота наличия обструктивного апноэ сна (ОАС) не различалась между группами и была диагностирована менее чем в 0,5% случаев. Эти данные резко контрастируют с ожидаемой встречаемостью ОАС у пациентов данных групп. Так, по данным исследования, проведенного в ФГБУ НМИЦ кардиологии, распространенность ОАС различной степени тяжести у кардиологических больных составила до 77,4% по данным пульсоксиметрии, из них 55% приходилось на среднюю и тяжелую степень [27]. Встречаемость ОСА среди лиц с ожирением составляет 74.3% [28], с СД 2 типа 24–86% [29,30]. Вероятно, это связано с частым отсутствием или нераспознаванием симптомов ОАС у пациентов, низкой осведомленностью пациентов и врачей о возможности терапии и отсутствием технических возможностей для диагностики и лечения. Нарушение обмена мочевой кислоты, приведшей к развитию подагры было в 2 раза чаще у больных с СД 2 типа (1% против 0,5%), что соответствует мировым данным, демонстрирующим большую частоту подагры у больных с АГ и СД2. Выявляемость подагры в регистре АГ (1% против 0,5%) ниже значений по мировым данным: среди пациентов с диабетом — 10.1% [31], среди больных с АГ она может достигать 4,6% [32]. При этом популяционные исследования показывают, что >30% случаев как подагры, так и диабета остаются недиагностированными. Эти расхождения, вероятно, связаны с различиями в методологии: регистр АГ включал лишь подтверждённые случаи подагры, тогда как в исследованиях могли применяться инструментальные методы диагностики и учитываться субклинические формы заболевания. Диагностика подагры имеет большое значение при оценке СС риска пациента, т.к. само по себе наличие подагры увеличивает риск развития инфаркта миокарда, НМК, ФП [33]. Цирроз печени также в 2 раза чаще наблюдался у этой категории больных, несмотря на более редкий прием алкоголя, что может быть связано с неалкогольной жировой болезнью печени. В последние годы, с ростом заболеваемости ожирением, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала одной из основных причин цирроза в некоторых странах [34] (НАЖБП, у 55,5% пациентов с СД 2 типа [35] и токсическим действием гипергликемии на гепатоциты.

Антигипертензивная терапия

Рисунок 2. Структура антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа [составлено авторами]

Figure 2. Antihypertensive Treatment Patterns in Hypertensive Patients Stratified by Type 2 Diabetes Mellitus Status [compiled by the authors]

Добиться контроля АД у коморбидных пациентов значительно сложнее, чем у пациентов только с АГ. Исследование INSIGHT показало, что больные с АГ в сочетании с СД были более резистентны к лечению: у них требовалось присоединять второй и третий препараты соответственно на 40% и на 100% более часто для достижения целевого уровня АД, чем у больных без диабета [36]. По данным регистра АГ отмечено более частое назначение всех групп антигипертензивных препаратов у пациентов АГ и СД 2 типа, чем в группе больных без СД2 типа. Практически 60% больных с АГ и СД 2 типа находилось на терапии ББ, что закономерно, учитывая необходимость назначения ББ по другим показаниям (большая частота ХСН, ИБС). Стоит обратить внимание, что частота назначения ББ у больных с АГ и СД 2 типа выше в 1,15 раза, чем у больных с АГ без СД 2 типа, тогда как частота сопутствующих ССЗ у больных этой группы различается гораздо больше (в 1,4 раза ИБС и ХСН, в 1,7 раз ФП) (рис. 2), что может свидетельствовать об относительной недостаточности назначения препаратов этой группы у больных с СД 2 типа из-за опасений в их негативном влиянии на метаболические показатели [37]. Назначение блокаторов РААС в целом выше у больных с АГ и СД 2 типа (24,7% против 16,7%) в основном за счет увеличения представленности БРА. В исследовании Hypertension, где были изучены данные около 3 млн. пациентов с АГ без сопутствующей СС патологии, было показано одинаково эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при применении БРА и иАПФ [38]. Также были проанализированы безопасность и частота развития побочных эффектов — БРА показали лучшую переносимость и меньшую частоту побочных реакций [38]. Блокаторы кальциевых каналов получал почти каждый пятый пациент с АГ без СД, тогда при его наличии — каждый четвертый пациент. Если различия назначения БКК дигидропиридинового ряда достигают 1,5 раз (22,3% и 15,1%), то при назначении БКК недигидропиридинового ряда уже 2,2 раз. Вероятно, столь выраженное различие в частоте назначения БКК недигидропиридинового ряда (5,2% против 2,4%) можно объяснить назначением этой группы препаратов в качестве альтернативы назначения препаратов ББ. Несмотря на большую предпочтительность назначения тиазидоподобных диуретиков перед тиазидными у больных с СД 2 типа (в связи с меньшей степенью влияния на уровень глюкозы и более выраженным вазодилатирующим эффектом), в структуре АГТ по-прежнему лидирующие место сохраняют ТД. Вероятно, недостаточно выраженная тенденция увеличения частоты назначения ТпД объясняется длительностью сбора данных включенных в анализ. Однако, пациенты с АГ и СД получают ТпД в 1,4 раза чаще (14% и 10,2%). ТД получают 23,1% и 20,7% больных АГ с и без СД соответственно. В 2 раза чаще пациентам с АГ и СД 2 типа назначались ПД (13,8% против 6,6%). Столь выраженный перевес может быть объяснен большей частотой наличия как ХСН и необходимостью лечения отечного синдрома, так и ХБП, что обуславливает замену ТД на ПД при снижении СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м². АМР в 1,4 раза назначались чаще больным с АГ и СД 2 типа, так, препараты этой группы были назначены каждому пятому пациенту. Столь высокая частота может быть обусловлена как назначением препаратов по показаниям при ХСН в рамках квадротерапии, так и большей распространенностью резистентной АГ у пациентов с СД 2 типа. По данным исследований распространенность резистентной АГ среди пациентов, имеющих СД 2 типа, достигает 10% — 16% [17, 39]. Дополнительные метаболические нарушения (инсулинорезистентность, гипергликемия), поражение почек, симпатическая гиперактивация, эндотелиальная дисфункция и избыточная активность РААС приводят к более тяжелому течению АГ при СД и ее резистентности к стандартной терапии [40], что требует назначения антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) для контроля АД [41]. Опасения развития ортостатических реакций у больных СД 2 типа из-за выраженной вегетативной нейропатии [41] ограничивают назначение ААБ. Однако ААБ могут использоваться при сахарном диабете в основном для лечения сопутствующих заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ). Возможно предположение, что более пожилой возраст пациентов данной группы привел к большей распространенности ДГПЖ среди мужчин, что объясняет более чем двукратное превышение частоты назначения ААБ у пациентов с АГ и СД 2 типа (1,1% против 0,5%), несмотря на меньшую долю мужчин в этой группе (33,4% против 41,7%). В современной клинической практике наблюдается тенденция к ограниченному применению гипотензивных средств центрального механизма действия. В настоящее время их преимущественно включают в схему лечения лишь при рефрактерных формах АГ, когда традиционные терапевтические подходы не обеспечивают должного контроля уровня АД. Более частое назначение (в 2 раза) агонистов имидазолиновых рецепторов пациентам с АГ и СД (2,5% против 1,1%) может быть объяснено необходимостью назначения дополнительных препаратов при резистентной АГ, так и вероятной эффективностью для контроля АД при повышенной активности симпатической нервной системы вследствие инсулинорезистентности и гипергликемии.

Рисунок 3. Структура основной сопутствующей терапии у пациентов с артериальной гипертонией в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа [составлено авторами]

Figure 3. Patterns of Concomitant Therapy in Hypertensive Patients Stratified by Type 2 Diabetes Mellitus Status [compiled by the authors]

Более половины больных с АГ и СД 2 типа (50,7%) получают терапию статинами, тогда как среди пациентов АГ без СД 2 типа– это число составляет лишь 37,5% (рис. 3). Эти цифры приближены к частоте ИБС у больных АГ с и без СД 2 типа (54,9% против 39%). Частота назначения ацетилсалициловой кислоты несколько меньше (47% и 36,6%), что, возможно, компенсируется назначением клопидогреля (13,9% против 10,7%) как в качестве монотерапии, так и при назначении двойной антитромбоцитарной комбинации. Обращает на себя внимание более частое назначение больным с АГ и СД 2 типа нитратов пролонгированного действия (8,2 % против 4,4%). Примерно каждый 7-ой пациент с АГ, ИБС и СД находится на постоянном приеме пролонгированных нитратов и каждый 9-ый больной с АГ, ИБС без СД 2 типа. В мировой литературе также представлены данные о том, что пациентам с СД и ИБС чаще назначали нитраты пролонгированного действия (32,8 % против 25,5 %) [42]. В качестве объяснений возможно рассмотреть несколько версий: частое стенозирование ствола левой коронарной артерии, многососудистое поражение коронарного русла, диффузное изменение коронарных артерий с частым вовлечением их дистальных ветвей [43].

Подытоживая все вышесказанное, возможно описать клинический портрет наиболее типичного пациента с сочетанием АГ и СД 2 типа. Согласно данным регистра АГ — это женщина в возрасте около 65 лет, с абдоминальным типом ожирения и многокомпонентной АГТ. Более чем у половины таких пациентов диагностирована ИБС, у каждого третьего пациента отмечается наличие ХБП, у каждого пятого — перенесенный в анамнезе ИМ, а ХСН имеют почти две трети пациентов. Учитывая высокую представленность сопутствующей патологии и трудности контроля АД, представляется целесообразной рекомендация проведения более тщательного обследования и более интенсивной антигипертензивной терапии с преимущественным назначением блокаторов РААС, БКК и ББ (при наличии показаний). Повышенный риск ССО требует особого внимания к этой категории больных при разработке профилактических и лечебных мероприятий.

Заключение

Проведенный анализ демонстрирует значимые различия в клинических характеристиках, сопутствующей патологии и подходах к лечению у пациентов с артериальной гипертонией в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа. Выявленные изменения отражают дополнительное негативное влияние СД2 на течение АГ и развитие ССО. Наличие поражения органов — мишеней, сопутствующих ССЗ (ХБП, ХСН, ИБС) требуют более агрессивной и многокомпонентной терапии. Представленные данные подчеркивают необходимость особого внимания к пациентам с сочетанием АГ и СД 2 типа. Высвечивается необходимость усиления скрининговых программ, разработки комплексных программ профилактики, ранней диагностики, индивидуального подхода к назначению терапии. Сочетание АГ и СД2 в РФ требует междисциплинарного подхода с акцентом на контроль метаболических параметров и раннюю профилактику осложнений.